双醋瑞因治疗老年人类风湿关节炎的效果及作用机制

赵佩珍

河南中医药大学第三附属医院风湿病科，河南 郑州 450000

类风湿性关节炎（RA）以侵蚀全身关节、破坏骨质为病理基础，导致患者出现关节疼痛、肿胀、变形及功能障碍，严重影响患者的日常活动和心理健康。现阶段临床上主要采用免疫抑制剂如甲氨蝶呤联合来氟米特治疗老年患者，虽然二者可以在短期内改善患者的关节疼痛不适等症状，但其治疗后患者的远期关节功能障碍、畸形及残疾的风险并无明显的改善，提示了甲氨蝶呤等治疗的临床局限性［1］。双醋瑞因是骨关节IL-1因子的抑制剂，可以发挥显著的抗炎作用，并可以通过改善局部关节滑膜组织的细胞免疫紊乱，提高类风湿关节炎的临床治疗效果［2-4］。为了进一步指导临床上类风湿关节炎的诊疗，本研究选取2018年1月—2019年6月河南中医药大学第三附属医院诊治的94例老年人类风湿关节炎患者，探讨了双醋瑞因联合甲氨蝶呤及来氟米特片治疗的临床效果及作用机制，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2018年1月—2019年6月河南中医药大学第三附属医院诊治的94例老年人类风湿关节炎患者作为研究对象，通过采用前瞻性研究分组法分为联合组和对照组，每组各47例。联合组47例，男9例、女38例，年龄60～83岁，平均年龄（74.32±7.61）岁，平均病程（5.11±3.21）年，疾病活动性评分（DAS28）（5.12±1.41）分，美国风湿病学会（ACR）病情分级：Ⅱ级29例、Ⅲ级16例、Ⅳ级2例。对照组47例，男12例、女35例，年龄60～85岁，平均年龄（75.14±8.47）岁，平均病程（4.70±2.81）年，DAS28评分（4.9±1.1）分，ACR病情分级：Ⅱ级32例、Ⅲ级13例、Ⅳ级2例。两组患者的基线资料具有可比性（P＞0.05），本研究取得医院医学伦理委员会批准及认可。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：（1）参考中华医学会制定的类风湿性关节炎诊断标准［5］；（2）患者年龄≥60岁；（3）患者病情处于活动期、DAS28评分＞3.2分。排除标准：（1）合并全身感染性疾病、恶性肿瘤、免疫缺陷病毒感染等；（2）既往具有关节创伤、手术病史；（3）合并肝功能障碍、消化道活动性出血疾病。

1.3 治疗方法

对照组口服甲氨蝶呤（上海华联制药厂，批号：070405B，规格：2.5 mg/片），10 mg，来氟米特片（福建汇天生物药业有限公司，国药准字H20050175），20 mg，口服，1次/d；观察组在采用甲氨蝶呤及来氟米特片治疗的基础上联合双醋瑞因（昆明积大制药股份有限公司，国药准字J20150097），50 mg，口服，2次/d，连续治疗6个月。

1.4 观察指标及检测方法

记录并比较两组患者的关节肿胀数目、关节压痛数目、晨僵时间、双手握力。检测并比较两组患者治疗前、治疗后的血清基质金属蛋白酶13（MMP-13）、可溶性细胞间黏附分子1（sICAM-1）、白细胞介素-10（IL-10）、白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤细胞坏死因子-α（TNF-α）的水平。ACR对比治疗24周后达到ACR20、ACR50及ACR70的比例，ACR20改善定义：患者的压痛及肿胀关节数，均缓解超过20%，同时以下5项指标中有3项改善20%以上：（1）患者疼痛VAS评分有所改善；（2）患者评估的疾病总体状况VAS评分有所改善；（3）医生评估的疾病总体状况VAS评分缓解；（4）健康评估问卷HAQ提高；（5）红细胞沉降率（ESR）或C反应蛋白（CRP）。ACR50、ACR70参考上述标准。入院后24 h内采集静脉血3 mL，加入抗凝剂2 mL，采用罗氏生物 检 测 MMP-13、 sICAM-1、 IL-10、 IL-1、 IL-6、TNF-α。

1.5 统计学方法

采用SPSS 22.0软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验。计数资料以例数和百分比（%）表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效情况

治疗后，联合组患者ACR70比例高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者的ACR20、ACR50患者所占比例，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组患者临床疗效情况 例（%）

2.2 两组患者临床症状情况

治疗后，联合组患者的关节肿胀数目、关节压痛数目、晨僵时间、双手握力均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者临床症状情况（±s）

表2 两组患者临床症状情况（±s）

a表示与对照组比较，P＜0.05；b表示与本组治疗前比较，P＜0.05。

时间 关节肿胀数目（个）关节压痛数目（个）晨僵时间（min）双手握力（kpa）治疗前联合组（n=47）对照组（n=47）治疗后联合组（n=47）对照组（n=47）12.5±2.9 13.0±3.2 13.1±3.0 13.6±3.4 121.8±13.0 117.5±15.2 3.66±0.84 3.91±0.98 3.2±1.5ab 5.0±2.0b 3.5±1.5ab 5.6±2.3b 39.6±9.2ab 51.2±11.8b 6.40±1.15a 5.78±1.09b

2.3 两组患者实验室指标情况

治疗后，联合组患者血清MMP-13、sICAM-1、IL-10、IL-1、IL-6、TNF-α的水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者实验室指标情况（±s）

表3 两组患者实验室指标情况（±s）

a表示与对照组比较，P＜0.05，b表示与本组治疗前比较，P＜0.05。

时间治疗前联合组（n=47）对照组（n=47）治疗后联合组（n=47）对照组（n=47）MMP-13（pg/mL）sICAM-1（ng/mL）IL-10（pg/mL）IL-1（pg/mL）IL-6（pg/mL）TNF-α（pg/mL）19.59±3.11 20.17±4.20 1.12±0.20 1.19±0.24 123.56±22.46 127.15±25.00 58.47±15.29 54.26±18.33 20.26±5.59 21.14±6.15 40.23±6.29 38.71±7.30 13.26±2.41ab 15.74±2.16b 0.72±0.11ab 0.95±0.15+86.25±17.39ab 96.13±19.20b 15.43±6.94ab 20.09±7.75b 11.27±3.08ab 13.29±4.02b 13.69±4.28ab 16.47±5.31b

3 讨论

类风湿性关节炎早期开始出现血管翳炎、滑膜炎等症状，中期阶段开始出现骨质疏松，进一步对软骨与骨质造成损伤，严重的时候会形成关节功能障碍。炎症因子的富集或者由于自身免疫性因素的激活等，均可以导致患者类风湿关节炎的发生，特别是在老年人群中，类风湿关节炎的发病率更高。类风湿关节炎通过自身免疫紊乱性损伤，促进了关节软骨或者滑膜的损伤，加剧了关节变形、关节囊的破坏吸收等病理过程的发生。甲氨蝶呤可以通过抑制自身免疫反应的激活，降低炎症因子对于关节组织部位的浸润，导致患者关节疼痛或者关节评分的改善。来氟米特是一个具有抗增殖活性的异唑类免疫调节剂，其作用机理主要是抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性，抑制下游单核细胞或者巨噬细胞的激活，避免相关炎症细胞对于破骨细胞的激活作用。但一项汇集了110例样本量的类风湿性关节炎的临床随访研究显示，甲氨蝶呤联合来氟米特治疗关节炎的临床总体有效率不足25%，治疗后患者的远期关节畸形等的发生率仍然较高，同时治疗后患者体内的炎症反应仍然较为剧烈，细胞炎症因子如IL-10、IL-1、IL-6、TNF-α的表达仍然较高［6］。因此选择合适的药物治疗老年人类风湿关节炎较为关键。

双醋瑞因是细胞炎症因子IL-1的抑制剂，主要成分是二乙酰大黄酸，其对于细胞炎症因子信号通路的激活功能的抑制，可以减轻氧化应激损伤或者高浓度自由基对于滑膜的损害［7］。基础药理学研究也显示，双醋瑞因不仅具有较为理想的抗炎功能，同时对于患者关节的破骨细胞的抑制作用较为明显，并可以促进成骨细胞活性，促进磷酸盐或者钙盐的沉积，改善局部骨小梁结构，提高骨质的应力性［8］。IL-6是损伤反应中的主要介质，临床研究表明，外科手术后多数患者IL-6存在显著降低的现象， IL-10是一种抗炎症的Th2型细胞因子，可下调抗原提呈细胞功能，抑制Th1增生，并抑制IL-1β，IL-6和TNF-α等炎性细胞因子的功能和生成。本研究发现，观察组采用双醋瑞因治疗后其ACR70比例高于对照组，差异有统计学意义，表明双醋瑞因联合治疗可以进一步提高类风湿性关节炎的临床治疗效果。双醋瑞因治疗后患者的病情缓解率的提高，主要考虑与双醋瑞因对于细胞炎症因子的广泛抑制作用有关，同时双醋瑞因对于患者机体炎症信号通路下游单核细胞等的抑制也有一定的关系。周飞等［9］通过前瞻性分析研究了34例样本量的风湿性关节炎的临床资料，发现双醋瑞因治疗后患者的病情总体缓解率可进一步提高25%左右，且治疗后的类风湿性关节炎患者关节肿胀或者疼痛评分均明显改善，这与本研究的结论较为相似。本研究中，联合组治疗后的关节肿胀数目、关节压痛数目、晨僵时间等均明显改善，关节症状或者体征的改善，考虑与下列因素有关：（1）双醋瑞因治疗后，对于关节间质成分的增生性病理改变的抑制作用较为明显，抑制了滑膜间质成分增生导致的关节肿胀的发生，双醋瑞因能够抑制金属蛋白酶-3及胶原蛋白酶的活性，逐步促进体内转化生长因子的分泌，促进软骨基质形成，修复软骨组织；（2）双醋瑞因治疗后，对于致痛物质无5-羟色胺的表达抑制较为明显，减轻了关节部位神经纤维的敏感性。治疗后，联合组患者的双手握力也明显高于对照组，关节功能的改善考虑与双醋瑞因对于关节软骨的连续性或者关节骨骺端骨质结构的改善有关。MMP-13、sICAM-1、IL-10、IL-1、IL-6等细胞炎症因子的激活，能够加重风湿性关节炎的病情发展。治疗后，观察组相关细胞炎症因子指标明显低于对照组，提示双醋瑞因辅助治疗作用的发挥可能与抑制血清中细胞炎症因子的表达有关。目前，双醋瑞因主要用于治疗骨关节炎，很可能对类风湿关节炎亦有治疗作用。双醋瑞因具有保护胃黏膜的作用，可与非甾体抗炎药联合应用，降低疾病的活动度及炎性实验指标，同时双醋瑞因还具有缓解基质降解的作用，因此，还能在一定程度上改善关节受损情况，联合甲氨蝶呤使二氢叶酸无法向四氢叶酸还原，从而阻碍一碳基团在嘌呤核苷酸等生物合成过程中的转移作用，抑制DNA的生物合成，最大程度抑制细胞的分裂增殖，同时能够抑制细胞免疫及体液免疫反应，抑制单核细胞活性，降低多种炎性因子，提高治疗效果。

综上所述，双醋瑞因联合甲氨蝶呤与来氟米特治疗老年人类风湿关节炎效果可靠，能够进一步降低血清MMP-13、sICAM-1、IL-10、IL-1、IL-6、TNF-α的水平。