60岁以上急性脑卒中患者血小板体积和5-羟色胺水平与预后的关系

王红 刘洁琼 段丽娟 高阳 董爱勤

(沧州市中心医院神经内三科，河北 沧州 061000)

急性脑卒中(AIS)已成为世界范围内致死和残疾的主要原因之一。尽管通过重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)阿替普酶的及时治疗已大大改善了部分AIS患者的临床疗效〔1〕，但通过静脉溶栓(IVT)进行rt-PA的治疗效果仍然不同〔2〕。因此，在入院时识别一种容易获得且成本低廉的预后生物标志物对于调整功能恢复的治疗策略具有重要价值。脑卒中最主要的危险因素是动脉粥样硬化与高血压性细小动脉硬化，会导致脑梗死和脑出血的发生〔3〕。血小板是颈动脉粥样硬化的病理基础，而平均血小板体积(MPV)是反映血小板活化和功能的重要指标〔4，5〕。MPV与多种心血管疾病或危险因素密切相关。虽然已有研究证实较高的MPV水平是脑卒中发生的有效预测指标〔6〕，但AIS患者MPV升高与预后之间的关系仍存在争议〔7～10〕。5-羟色胺(5-HT)是一种经典的神经递质和血管活性胺，参与各种行为和生理状态的信号传递，包括食欲、睡眠、情绪和疼痛〔11〕。研究发现5-HT水平具有启动血小板活化，诱导血小板聚集的作用〔12〕。目前，关于AIS患者MPV与5-HT表达及其预后价值尚无明显报道。本研究旨在探讨AIS患者血清中MPV与5-HT的表达及其预测价值。

1 对象与方法

1.1研究对象 回顾性收集了2016～2020年在沧州市中心医院接受治疗的AIS患者的信息。纳入标准：①患者均经头颅断层摄影或磁共振成像(CT/MRI)证实为AIS患者〔13〕；②在发病后1 w内入院；③均为首次发病；④符合AIS患者静脉注射阿替普酶的入选标准，并在症状出现后4.5 h内接受静脉注射(注册证号S20110051，德国勃林格殷格翰公司，0.9 mg/kg，最大剂量不超过90 mg)；首先将总剂量的10%在溶栓后1 min内静脉推注，剩余90%总剂量则在59 min内静脉滴注，总用药时间为1 h；⑤美国国立卫生研究院脑卒中量表(NIHSS)基线评分<25分。排除标准：①既往脑疾病，包括颅内动脉瘤或动静脉畸形；脑手术或出血性脑卒中；最近3个月内脑卒中；②既往严重疾病：癌症、获得性免疫缺陷综合征、严重心脏病、痴呆、肝衰竭、肝硬化、门脉高压和活动性肝炎等肝病、急性或慢性严重肾损害；③有心肌梗死病史的患者或有严重心脏病病史的患者；④正在服用降脂药物和维生素制剂；⑤其他慢性消耗性疾病、近期感染史和手术创伤史；⑥失去随访的患者；⑦检测结果缺失的患者。42例受试者符合本研究条件，患者年龄(70.71±6.68)岁，男20例(47.62%)，NIHSS评分(15.22±4.35)分，高血压4例(9.75%)，糖尿病3例(7.31%)。研究方案经医院伦理委员会审查批准，并获得患者及其家属的知情同意。

1.2MPV和5-HT的测定 对于所有纳入的受试者，在使用抗血小板药物之前采集3 ml空腹静脉血，放置在预冷乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝管中，并在2 h内提交检查。使用Sysmex XN-3000全自动血细胞分析仪测量MPV。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)测量5-HT水平。

1.3AIS患者评估 采用NIHSS评分对AIS患者的康复情况进行评估和量化：满分为42分，包括0分：正常；1～4分：轻度脑卒中；5～15分：中度脑卒中；16～20分：中重度脑卒中；21～42分：重度脑卒中。在溶栓治疗后3个月，另外两名不了解临床信息的资深神经科医师通过电话或门诊随访评估患者的功能预后。根据改良Rankin量表(mRS)评估患者的功能预后，并根据患者的预后进行分组。mRS评分范围为0～6分。mRS评分≤2分为预后良好组，mRS评分>2分为预后不良组，分析影响AIS患者预后的因素〔1〕。

1.4统计学分析 使用GraphPad Prism7.0对数据进行独立样本t检验、单因素方差分析、Pearson相关分析。通过受试者工作特征(ROC)曲线和计算曲线下面积(AUC)来评价MPV、5-HT对不良预后的预测能力。

2 结 果

2.1治疗前后血清中MPV和5-HT水平 AIS患者经静脉注射rt-PA治疗后，NIHSS评分、mRS评分及血清中MPV和5-HT水平均降低，差异有统计学意义(P<0.001)。见表1。MPV水平与NIHSS评分(r=0.472 9，P=0.001 6)和mRS评分均呈正相关(r=0.637 3，P<0.001)。5-HT与NIHSS评分(r=0.379 8，P=0.013 1)、mRS评分(r=0.488 6，P=0.001 0)、MPV均呈正相关(r=0.512 7，P=0.000 5)。见图1。

2.2预后良好组和预后不良组临床指标分析 两组年龄、NIHSS、mRS评分、血清中MPV和5-HT水平存在显著差异(P<0.01，P<0.001)。见表2。

表1 AIS患者rt-PA治疗前后临床参数比较

图1 急性脑卒中患者治疗后MPV、NIHSS评分、mRS评分和5-HT水平之间的相关性

表2 预后良好组和预后不良组临床指标比较

2.3MPV和5-HT预测AIS预后不良的ROC曲线分析 MPV预测AIS预后不良的AUC为0.921(95%CI：0.824～1.016，P<0.001)，说明MPV对AIS具有预后有较好的预测能力。计算截止值并选择12.08 fl作为临界值。MPV≥12.08 fl时，MPV预测不良预后的敏感性为80.00%，特异性为100.00%。5-HT的AUC和临界值分别为0.793(95%CI：0.656～0.923，P=0.001 2)和136 μg/L,敏感性为60.00%，特异性为80.88%。见图2。

图2 MPV和5-HT的预测AIS预后不良ROC曲线

3 讨 论

动脉粥样硬化是导致脑卒中的一个非常重要的危险因素〔3〕。血小板一直被认为是动脉粥样硬化的病理基础，可以说是动脉粥样硬化的促进剂和诱导剂〔14～16〕。MPV与冠状动脉疾病的程度呈正相关〔17〕。它对经皮冠状动脉介入治疗的预后也有预测价值〔18〕，表明MPV可能成为心脑血管疾病发生和预后的重要预测因子。其机制可能是MPV越大，血小板与肾上腺素和二磷酸腺苷(ADP)等血小板活化剂的结合速度越快，产生更多的凝固剂和血管活性因子，因此止血时间更短，更容易导致栓塞事件〔19〕。本研究表明，AIS患者血清MPV水平经静脉溶栓进行rt-PA的治疗后有所下降，表明高MPV水平与AIS的发生发展密切相关。分析可能的原因为：(1)MPV较大的血小板含有更多的血栓素A2，表达更多的糖蛋白受体，如Ⅲa和Ⅱb受体，并具有更强的趋化性、黏附和聚集功能。此外，较大的血小板体积可以释放更多的活性因子，它们可以加重血管内皮细胞损伤和炎症，从而促进动脉粥样硬化和血栓形成的进展〔20〕。(2)MPV较大的患者通常患有高血压、糖尿病等疾病。这些因素的协同会导致血管内皮细胞损伤，导致白细胞介素和其他细胞因子分泌增加，进而刺激骨髓造血细胞产生更多血小板，使血小板变大。从而进一步促进血栓形成和缺血事件〔21〕。(3)MPV增大反映了骨髓巨核细胞增殖活动亢进，血小板装换率增快、功能亢进、MPV增大，内含α颗粒，导致颗粒增多，黏附、聚集功能增强。因此可认为MPV增大可能是脑梗死的危险因素〔22〕。

5-HT调节情绪和睡眠，而刺激5-HT活性的药物通常用于治疗焦虑和抑郁〔23，24〕；脑卒中病变积累可影响5-HT神经通路，导致5-HT递质水平降低而引起抑郁，临床上使用5-HT再摄取抑制剂(SSRI)可缓解卒中后抑郁(PSD)的症状〔25〕。5-HT促进血管平滑肌细胞的收缩、增生迁移；参与血压的调节；活化血小板，诱导血小板的聚集；参与中枢神经系统的神经传递，与其他神经递质一起，参与行为活动、情绪等调节〔12〕。本研究中，经治疗后患者血清中5-HT水平也呈现下降趋势；MPV和5-HT是接受溶栓治疗的AIS患者3个月不良临床结局的独立预测因子。ROC曲线分析说明MPV和5-HT对AIS患者的早期诊断具有一定的价值。

本研究样本量较小，这可能在一定程度上影响结果。因此，有必要进一步进行大规模的、对照的、前瞻性的研究来确定MPV、5-HT的预后作用。

综上所述，60岁以上的老年AIS患者rt-PA治疗后MPV、5-HT的表达与不良临床预后相关。MPV、5-HT的检测有助于对患者的预后做出初步准确的预测。