化疗相关恶心呕吐危险因素的性别差异

2022-08-08孙博刘勋王会品李淑芳张二锋马换青潘丽丽刘丹娜郑州市第三人民医院药学部郑州450099郑州市第二人民医院药学部郑州450006

中南药学 2022年5期

孙博，刘勋，王会品，李淑芳，张二锋，马换青，潘丽丽，刘丹娜*（. 郑州市第三人民医院药学部，郑州 450099；. 郑州市第二人民医院药学部，郑州 450006）

化疗所致恶心呕吐（CINV）是化疗时一种令人畏惧的伴随症状，是化疗常见的不良反应之一，CINV 的发生会严重影响化疗患者的依从性[1]，因此预防CINV 对于化疗患者具有重要意义。探究CINV 发生的危险因素，可使医师对发生CINV 的高危患者采用更有针对性的治疗，最大限度地减少CINV 的影响。多项研究表明，相对于男性，女性患者更易发生CINV[2-4]，2019版CSCO 指南也将女性作为CINV 发生的危险因素[5]。目前对于CINV 危险因素的性别间的差异尚无相关研究，本研究尝试探索不同性别患者CINV 危险因素的差异，为临床用药提供参考。

1 材料与方法

1.1 研究对象

采用回顾性研究，抽取某院2016—2020年化疗患者871 例。纳入标准：① 诊断为肿瘤并接受全身化疗的患者；② 以帕洛诺司琼（0.25 mg iv）联合地塞米松（10 mg po）对CINV 进行预防的患者。排除标准：① 病历资料不完整者；② 1个月内接受过放射性治疗或手术的患者；③ 预防性应用其他止吐药品的患者。

1.2 分组情况

以CINV 为终点根据是否发生CINV 进行分组，以未发生CINV 为对照组。病例组与对照组未进行匹配，全部纳入分析。根据CSCO 指南，未发生CINV 的标准为：化疗开始至化疗结束后72 h 未发生呕吐，也不需要解救治疗，无恶心或伴轻度恶心[5]。

1.3 资料统计

分别统计人口学资料，病史资料，化疗前检查情况，化疗情况等32 项资料，包括年龄、性别、体质量、体表面积、KPS 评分、营养情况、精神状况、过敏史、胃肠道疾病史等。

1.4 性别对CINV 的影响

通过单因素Logistic 回归，初步探讨性别对CINV 的影响。采用多因素Logistic 回归，对最终筛选出的危险因素进行矫正，以验证性别对CINV 的影响。

1.5 变量筛选及多因素Logistic 回归模型的建立

各变量进行共线性检验。男、女两组分别对各因素进行单因素Logistic 回归，单因素回归结果以P＜0.2 为界限。将P＜0.2 的因素纳入似然比法向后逐步回归，逐步回归进入阈值设定为0.05，去除阈值设定为0.1。将逐步回归筛选出的因素纳入多因素Logistic 回归，构建回归模型。

1.6 变量预处理及样本量估计

对变量根据数据特征进行分类处理，对肿瘤类型中数量＜2%的进行合并或去除。Logistic 回归模型通常要求阳性样本数量是模型所纳入变量数量的15 倍以上，本次研究变量经过筛选，最终仅少量变量纳入模型，故样本量可以满足研究需要。

1.7 独立危险因素重要性

将多因素Logistic 回归得出的独立危险因素纳入多层感知神经网络，对各危险因素的重要性进行预测。

1.8 软件处理

使用Excel 2019 进行数据统计，计数资料以n（%）表示，计量资料以±s表示。使用SPSS 25.0 进行Logistic 回归分析和神经网络预测，P＜0.05 认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入病例基本资料

本次研究共纳入871 例，其中男性448 例，女性423 例。单因素回归结果显示，性别对CINV有影响，女性更易发生CINV（52.01%vs36.38%，OR＝1.89，P＜0.001）。基本资料详见表1。

表1 基本资料Tab 1 Basic information

续表1

2.2 变量筛选结果

体质量VIF＝8.9 和体表面积VIF＝10.67 存在严重共线性，化疗药物剂量是根据体表面积计算所得，因此保留体表面积，将体质量排除。根据单因素分析结果，男性组将体表面积、营养情况、胃肠道疾病史、高血压史、高血脂史、手术史、肿瘤类型、确诊时间、紧张焦虑情绪、电解质、化疗前24 h 恶心呕吐、首次化疗、化疗呕吐史、化疗方案致吐风险等级、单次化疗时间、止痛药应用共16 项纳入逐步回归。女性组将年龄、营养情况、精神状况、过敏史、胃肠道疾病史、糖尿病史、手术史、肿瘤类型、白蛋白水平、紧张焦虑情绪、电解质、化疗前24 h 恶心呕吐、化疗呕吐史、化疗方案致吐风险等级、化疗药数量、单次化疗时间、止痛药应用共17 项纳入逐步回归。结果见表2。

表2 单因素分析及共线性检验Tab 2 Single factor analysis and collinearity test

2.3 多因素Logistic 回归结果

逐步回归筛选后，男性组将体表面积、胃肠道疾病史、高血压史等11 项影响因素纳入多因素Logistic 回归。结果显示男性患者中，在矫正了其他因素后，体表面积越大、存在胃肠道疾病史、存在手术史、电解质紊乱、化疗前24 h 出现过恶心呕吐、首次化疗、存在化疗呕吐史的患者发生CINV的概率更高；且患者使用的化疗方案致吐风险等级越高，CINV 发生的概率越大；同时应用阿片类止痛药物的患者发生CINV 的概率更高。详见表3。

表3 男性多因素Logistic 回归结果Tab 3 Multivariate Logistic regression results for men

逐步回归筛选后，女性组将营养情况、胃肠道疾病史、手术史等8 项影响因素纳入多因素Logistic 回归。结果显示女性患者中，在矫正了其他因素后，存在胃肠道疾病史、存在手术史、电解质紊乱、在紧张焦虑情绪、化疗前24 h 出现恶心呕吐、存在化疗呕吐史的患者发生CINV 的概率更高；且患者使用的化疗方案致吐风险等级越高，CINV 发生的概率越大。详见表4。

表4 女性多因素Logistic 回归结果Tab 4 Multivariate Logistic regression results for women

根据Logistic 回归结果，男、女均有的独立危险因素6 项，为胃肠道疾病史、手术史、电解质紊乱、化疗前24 h 恶心呕吐、化疗呕吐史、化疗方案致吐风险等级。男性特有的独立危险因素3 项，为体表面积、首次化疗、阿片类止痛药应用。女性特有的独立危险因素1 项，为化疗前紧张焦虑情绪。详见图1。

图1 不同性别独立危险因素对比图Fig 1 Independent risk factors for different genders

2.4 性别对于CINV 的影响

在矫正了体表面积、胃肠道疾病史、手术史、电解质、紧张焦虑情绪、化疗前24 h 恶心呕吐、首次化疗、化疗呕吐史、化疗方案致吐风险等级、止痛药应用等10 项危险因素后，性别可影响CINV 的发生，女性患者相对于男性（男性作为对照组）更易发生CINV（OR＝1.68，95%CI：1.13 ～2.48，P＝0.010）。详见表5。

表5 性别对CINV 的影响Tab 5 Effect of gender on CINV

2.5 危险因素的重要性

男性患者的独立危险因素中，化疗前24 h 恶心呕吐（100.0%），体表面积（96.5%），化疗方案致吐风险等级（96.3%）重要性较高。女性患者的独立危险因素中，化疗方案致吐风险等级（100.0%），化疗前24 h 恶心呕吐（78.3%），紧张焦虑情绪（58.8%）重要性较高。详见表6。

表6 不同性别危险因素重要性Tab 6 Importance of risk factors for different genders

3 讨论

3.1 研究设计

本文研究CINV 危险因素的性别差异，采用回顾性病例对照研究，收集某院近5年化疗患者的病历资料，将所有可能与CINV 相关的资料进行统计汇总，以CINV 的发生与否为终点，分为男性组和女性组，采用多因素Logistic 回归来控制混杂因素的影响，将不同性别的危险因素进行对比分析，使用神经网络预测各危险因素的重要性。结果表明不同性别患者CINV 的危险因素有所差异，胃肠道疾病史、手术史、电解质紊乱、化疗前24 h 恶心呕吐、化疗呕吐史、化疗方案致吐风险等级对于男女均为独立危险因素，这与多个研究的结果一致[6-7]。某些因素只对特定性别有所影响，如体表面积大小、使用阿片类药物、是否首次化疗对男性CINV 的发生有影响，化疗前的紧张焦虑情绪对女性CINV 的发生有影响。

本次研究采用多种方法控制偏倚，通过排除不完整病历来排除因残缺项而导致的数据偏倚。依据CSCO 指南选择帕洛诺司琼联合地塞米松作为预防止吐方案，以排除因药物不同而造成的偏倚。Logistic 回归模型对于样本量有一定的要求，通常要求阳性样本量为纳入因素的15 ～20 倍，为了优化模型，采用单因素分析、逐步回归的方法对所统计的变量进行筛选。将单因素分析的P值阈值设定为0.2，以防止误删某些可能的影响因素。筛选后两组分别纳入8 项、11 项因素，样本量可以满足要求。

神经网络是一种新的预测结果的方法，在预测性能上与Logistic 回归相似[8]，神经网络预测能以影响因素的重要性和标准化重要性（影响因素重要性指标值除以该因素最大值）来评价影响因素的贡献度大小[9-10]。

3.2 结果分析

化疗剂量通常根据患者的体表面积计算所得[11]，化疗剂量与临床疗效和毒性之间存在关联，但目前对于体表面积较大者是否应调整剂量尚有争议。Schwartz 等[12]研究认为，使用紫杉醇治疗妇科肿瘤体表面积＞2 m2时无须减量，接受全剂量不会出现过度的毒性。Lyman 等[13]研究认为体表面积较大的患者接受全剂量化疗不会承受更大的毒性，接受低剂量化疗会导致复发率和相关死亡率的增加。但Furlanetto 等[14]研究认为体表面积＞2 m2时根据实际体表面积接受足量化疗的患者发生严重毒性反应的风险较高。本研究结果显示，男性患者的体表面积是CINV 的独立危险因素，体表面积越大发生CINV 概率越高。本次入选患者的化疗剂量是根据体表面积计算所得，而在男性患者中体表面积＞2 m2的较女性更多，男性CINV 与体表面积相关性更强可能与此有关。

阿片类药物的效果存在性别差异，对于女性具有更强的镇痛作用[15]，相对于男性较小的剂量即可达到镇痛效果。目前已证实阿片类药物是引起术后恶心呕吐的主要原因[16]，多项研究表明，帕洛诺司琼用于预防术后恶心呕吐时，高剂量效果优于低剂量[16-18]，帕洛诺司琼的血药浓度越大，对于阿片类药物引起的恶心呕吐的效果越好。而对于CINV 的预防均采用静脉滴注0.25 mg 帕洛诺司琼，男性较女性体质量大，因此在使用相同剂量的帕洛诺司琼时体内药物浓度低于女性，同时男性使用阿片类药物的剂量大于女性，这可能是男性CINV 的发生与阿片类药物相关性更强的原因。

化疗前紧张焦虑情绪是一种心理因素，即对化疗有一种畏惧心理，甚至想放弃治疗。Di 等[19]研究发现妇科肿瘤中CINV 的发生与焦虑水平关系密切，焦虑状态会增加CINV 的风险。Yap 等[20]研究显示医师可用焦虑程度作为CINV 的预测指标。肿瘤的确诊会对患者的心理造成冲击，男性患者高发肺癌和胃癌，确诊时多见于中晚期，而女性多见于妇科肿瘤，确诊时中晚期较少，有研究显示，女性患者肿瘤的宣布确诊与CINV 发作之间没有关系[21]。因此肿瘤确诊可能对男性造成的心理压力更大。这可能导致男性首次化疗时更为焦虑紧张，从而使男性首次化疗的CINV 较高，矫正了首次化疗的因素后，紧张焦虑对于CINV的影响无统计学意义。对于女性患者，化疗前紧张焦虑情绪是CINV 发生的独立危险因素。

3.3 不足与改进

本次研究存在一定的不足。在研究中，无法做到将所有与CINV 可能相关的因素全部纳入分析，例如本次研究未统计女性患者孕吐史，原因是病历中未记载。因未发现阳性样本，晕动症史也未纳入分析。本次研究的变量以二分类为主，在资料统计归类时，可能会出现因分组不够细致而导致的信息缺失，这可能导致某些影响因素被忽视。紧张焦虑方面的数据源于病历中医师对于有焦虑倾向的患者进行的量表评分记录，并非所有患者都进行了量表评分，这可能导致一定的偏倚。本次研究为回顾性病例对照研究，仅可说明影响因素与结果存在相关性，并不能证明其存在因果关系，仍需前瞻性试验对结果进行验证。