CT影像组学列线图评估肺腺癌脏层胸膜侵犯

杨 昭，王小雷，李淑华，张群芳，张雪丽，李 阳，李 伟，王效静，刘 浩，谢宗玉*

[1.蚌埠医学院研究生院，安徽 蚌埠 233004；2.蚌埠医学院第一附属医院放射科，安徽 蚌埠 233004；3.安徽省呼吸系统疾病(肿瘤)临床医学研究中心，安徽 蚌埠 233004；北京医准智能科技有限公司，北京 100089]

肺癌发病率和死亡率逐年上升[1]，且非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer， NSCLC)占比越来越高[2]，其中腺癌是最主要病理类型。脏层胸膜侵犯(visceral pleural invasion， VPI)是肺腺癌的重要分期指标，与淋巴结转移和局部复发相关[3-4]；肺腺癌伴VPI提示预后较差、生存率较低[5-6]。目前术前影像学难以精准评估VPI，常规CT特征联合临床指标术前诊断VPI的准确率仅56%[7]。人工智能用于医学影像学领域可无创评估肿瘤内部异质性，反映其复杂的潜在恶性特征[8]；构建稳定可靠的影像组学预测模型可使预测结果更为客观[9]。本研究建立CT影像组学列线图模型，观察其评估肺腺癌伴VPI的价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2019年1月—2020年12月183例于蚌埠医学院第一附属医院经术后病理证实的肺腺癌患者，男68例、女115例，年龄29～87岁，平均(59.5±10.8)岁；以7∶3比例分为训练集(n=128)及验证集(n=55)。纳入标准：①病灶长径≤3 cm；②于术前2周内接受胸部高分辨CT检查；③经病理弹力纤维染色证实有或无VPI；④术前未接受放射及化学治疗。排除CT图像质量差或资料缺失者。根据病理弹力纤维染色结果将患者分为浸润组和非浸润组。

1.2 仪器与方法 采用GE Revolution 256排CT及GE Light Speed 64排CT扫描仪。嘱患者仰卧，于吸气后屏气接受轴位胸部CT扫描，范围为肺尖至肺底；参数：管电压120 kVp，自动调节管电流，层厚5 mm，层间隔0，FOV 50 cm×50 cm，螺距0.984，肺窗窗宽1 400 HU，窗位-600 HU。之后以肺算法及标准算法重建层厚为0.625 mm的图像。

1.3 分析 CT征象 由2名具有5年以上工作经验、且不知晓病灶弹力纤维染色结果的放射科医师分别评估胸部CT图像，意见不一致时请另1名10年以上工作经验的放射科医师进行评价，观察并记录病灶长径、形态、密度、有无分叶征、毛刺征、瘤内坏死、空泡征、空气支气管征、胸膜牵拉、胸膜接触、邻近胸膜增厚及淋巴结肿大(短径≥10 mm)。

1.4 构建影像组学模型 将高分辨率CT肺窗图像上传至ITK-SNAP 3.8软件，沿病灶边界手动逐层勾画长径≤3 cm、存在胸膜牵拉或与脏层胸膜距离不超过2 mm的病灶，形成感兴趣容积(volume of interest， VOI)，见图1。每名医师勾画2次，针对第2次勾画结果进行分析。基于“医准-达尔文”智能科研平台，以最小绝对收缩和选择算子(least absolute shrinkage and selection operator， LASSO)算法对数据进行降维处理，保留具有显著预测价值的特征，根据其在模型中的系数加权构建影像组学评分(Rad-score)。

1.5 统计学分析 采用SPSS 22.0和MedCalc 19.1.2统计分析软件。以组内相关系数(intra-class correlation coefficient， ICC)评价观察者间及观察者内提取特征的一致性，ICC<0.40一致性较差，0.40～0.75一致性一般，>0.75一致性良好。以频数表示计数资料，以Kappa一致性检验比较训练集与验证集，以χ2检验或Fisher精确概率法进行组间比较。以±s表示符合正态分布的计量资料，以中位数(上下四分位数)表示不符合正态分布者，以Bland-Altman一致性分析比较训练集与验证集，行独立样本t检验或Mann-WhitneyU检验进行组间比较。采用logistic回归分析观察判断肺腺癌伴VPI的独立因素，并绘制列线图。绘制受试者工作特征(receiver operating characteristic， ROC)曲线，计算曲线下面积(area under the curve， AUC)，评价常规模型、Rad-score模型及列线图模型判断肺腺癌伴VPI的效能，并以DeLong检验比较其差异。分别以校准曲线及Hosmer-Lemeshow检验评价列线图模型判断腺癌伴VPI结果与实际结果的一致性及其差异。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本资料及影像学表现 训练集与验证集患者性别分布存在差异(P<0.01)，其余基本资料及影像学表现基本一致(P均>0.05)。训练集内组间病灶病理类型、长径、密度、有无分叶征、瘤内坏死、胸膜牵拉、胸膜接触及邻近胸膜增厚表现差异均有统计学意义(P均<0.05)；验证集内组间以上各项除病理类型外和淋巴结肿大表现差异均有统计学意义(P均<0.05)，见表1。

表1 肺腺癌患者基本资料及影像学表现比较

2.2 提取影像组学特征及构建Rad-score 观察者间(ICC：0.75～0.83)及观察者内(ICC：0.81～0.86)提取影像组学特征的一致性良好。共提取939个影像组学特征，LASSO回归降维后8个具有显著预测价值，以之构建Rad-score，见图2。

2.3 影像组学列线图模型 基于训练集数据，单因素logistic回归分析显示病灶长径、密度、有无分叶征、瘤内坏死、胸膜牵拉、胸膜接触、邻近胸膜增厚及Rad-score均为判断肺腺癌伴VPI的独立因素(P均<0.05)；多因素logistic回归分析显示，存在分叶征、瘤内坏死、胸膜牵拉及Rad-score是判断肺腺癌伴VPI的独立因素(P均<0.05)，见表2。图3为以同时存在分叶征、瘤内坏死及胸膜牵拉为常规模型、结合Rad-score所绘列线图。

表2 判断训练集肺腺癌伴VPI的多因素logistic回归分析结果

列线图模型在训练集及验证集的AUC分别为0.875、0.865，其判断肺腺癌伴VPI的效能优于常规模型(训练集分别为AUC 0.779、0.805)及Rad-score模型(训练集、验证集AUC分别为 0.810、0.803)，差异具有统计学意义(P均<0.05)，见图4。校准曲线及Hosmer-Lemeshow检验均显示，列线图模型判断训练集及验证集肺腺癌伴VPI结果与实际状态的一致性良好(P均>0.05)，见图5。

3 讨论

肿瘤范围越大，其相对侵袭性更强，发生VPI的可能性较高。利用影像组学分析小癌灶可使部分患者免于不必要的活检。本研究针对长径≤3 cm的肺腺癌构建CT影像组学列线图，以LASSO算法对高通量组学特征进行降维处理，最终将939个特征简化为8个潜在影响因素，其中以VOI内最大灰度值特征(logarithm_firstorder_Maximum)最具显著预测价值，可反映组织内成分的一致性，提示肺腺癌VPI与肿瘤内部的异质性相关[10]；其余部分特征如灰度范围(logarithm_firstorder_Range)及小波特征(wavelet-HLL_firstorder_Maximum)也与VPI相关，所构建的Rad-score模型判断训练集肺腺癌伴VPI的效能为0.810。

肿瘤生长受限于周围肺间质及纤维组织、各方向生长不均衡可致分叶征，多提示肿瘤浸润可能[11]；且分叶征在浸润性肺癌与原位癌之间差异显著，进一步提示其与VPI存在关联[12]。肺腺癌伴VPI患者与不伴VPI患者中，胸膜牵拉占比差异显著[13]，而胸膜接触范围增加与VPI显著相关[14]。本研究多因素logistic回归分析结果显示，分叶征、瘤内坏死、胸膜牵拉是肺腺癌伴VPI的独立危险因素，以之构建模型的判断效能达0.779(训练集)。肺内纯磨玻璃结节为惰性肿瘤，通常不发生VPI，且后者与其病理分型无关[15]。本研究训练集与验证集组间肺腺癌病理学分型均存在差异，可能与样本中的亚实性结节及实性结节占比较高有关。

本研究根据常规影像学表现中的分叶征、瘤内坏死和胸膜牵拉及Rad-score共同构建的列线图模型判断训练集及验证集肺腺癌伴VPI的AUC分别为0.875及0.865，明显高于常规模型及Rad-score模型，提示其可更准确地预测VPI。

综上，CT影像组学列线图模型判断肺腺癌伴VPI应用价值良好。但本研究为单中心研究，样本量较小，仅构建了常规影像学表现模型及影像组学模型，有待累积需更多样本进行分类观察、外部验证及以深度学习模型进一步评价分类准确性。