以PET/CT为基础预测早期宫颈癌淋巴结转移的列线图

杨诗敏，李春波，华克勤

(复旦大学附属妇产科医院妇科，上海 200090)

宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤[1]。国际妇产联盟(FIGO)2018年指南建议早期宫颈癌患者以手术治疗为主，对于淋巴结转移患者以放化疗为主[2]。可见淋巴结状态决定了患者的治疗策略。寻找一种有效的方法预测宫颈癌患者的淋巴结转移有重要的临床意义。18F FDG PET/CT是目前预测淋巴结转移的最准确手段，灵敏度为48.6%～82%[3-4]，此差异可能是因淋巴结转移受多种因素的影响。因此，需要一个更准确的方式预测宫颈癌患者的淋巴结状态。列线图是一种统计模型，可为医生临床诊断疾病提供一种直观方便的方法[5]。Liu等[6]建立了一个以PET/CT为基础的列线图，该列线图包含了2个因素：鳞状上皮细胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen,SCCA)和淋巴结最大标准摄取值(maximum standardized uptake value,nSUVmax)和nSUVmax。本研究在他们的基础上纳入更多的PET/CT参数进行分析，并验证SCCA与nSUVmax是淋巴结转移的独立危险因素。

1 资料与方法

1.1 资料来源 2019年1月至2020年7月于复旦大学附属妇产科医院妇科接受手术治疗的145例宫颈癌患者作为原始队列，2020年10月至2021年5月在我院行手术治疗的90例患者作为验证队列。患者均接受盆腔淋巴结清扫术，并于术前1个月内接受18F FDG PET/CT检查，术前均未接受放化疗。肿瘤的临床和病理分期基于FIGO 2018指南。从医疗记录中获得临床数据，包括年龄、术前SCCA水平、术后病理等。

1.2 检查方法 患者于术前1个月内接受18F FDG PET/CT检查，检查前至少禁食6h，控制血糖水平<10mmol/L。静脉注射18F FDG前，患者需排尿静卧1h。成像范围包括大腿中部到颅尖的CT扫描和PET扫描。利用CT数据对PET图像进行衰减校正，并将校正后的PET图像与CT图像融合。PET/CT图像由两位经验丰富的放射科医师进行分析。两位放射科医生对患者的信息、医疗数据、病理学结果均不知情。根据PET/CT融合图像测量肿瘤最大标准化摄取值(tSUVmax)、淋巴结最大标准化摄取值(nSUVmax)及淋巴结直径。

2 结 果

2.1 患者的临床特征 原始队列中淋巴结转移阴性患者107例，占73.8%，淋巴结转移阳性患者38例，占26.2%。验证队列中淋巴结转移阴性患者67例，占74.4%，淋巴结转移阳性患者23例，占25.6%。SCCA、tSUVmax、nSUVmax及PET/CT中淋巴结直径在原始队列与验证队列中的差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2 原始队列中的最终分析结果 多因素分析证实，SCCA(OR=1.184，95%CI为1.048～1.337，P=0.007)与nSUVmax(OR=1.743，95%CI为1.151～2.641，P=0.009)是患者淋巴结转移的独立危险因素。基于多因素分析结果，建立了列线图来预测宫颈癌患者的淋巴结转移。见图1、表2。

表2 多因素分析确定独立危险因子

2.3 ROC曲线 原始队列的AUC-ROC为0.886(95%CI为0.821～0.950)，验证队列为0.872(95%CI为0.760～0.984)，表明列线图具有很强的区分力(图2A、B)。并且校准曲线显示列线图的预测结果与实际结果非常吻合(图2C、D)。

2.4 列线图诊断性能评估 列线图在原始队列和验证队列中的灵敏性分别为81.6%和73.9%，特异性分别为83.2%和97.0%，NPV分别为92.7%和91.5%，PPV分别为63.3%和89.5%，准确性分别为82.8%和91.1%。

图2 ROC曲线A：原始队列ROC曲线；B：验证队列ROC曲线；C：原始队列校正曲线；D：验证队列校正曲线

3 讨 论

2018年，对宫颈癌的FIGO分期进行了修订，存在盆腔或腹主动脉旁淋巴结转移的宫颈癌患者至少视为Ⅲc期。Ⅲc期患者均需接受放疗，不建议行手术治疗，双重的治疗并不会使患者明显获益，反而增加并发症的发生率并影响生活质量，同样增加了不必要的手术和放疗资源负担[7]。因此，治疗前准确评估淋巴结状态至关重要。放射组学和病理结果都可评估淋巴结状态，并分别记录为Ⅲc(r)或Ⅲc(p)期[2]。病理学检查是侵入性的，分为穿刺活检和淋巴结清扫术。穿刺活检创伤较小，但只适用于明显肿大的淋巴结，而且深部淋巴结的活检需影像学的引导进行。穿刺活检结果的假阴性率较高[8]。淋巴结清扫术虽是金标准，但创伤较大，可能导致短期和长期并发症，如术后淋巴囊肿和下肢淋巴水肿发生率为34.5%和11.4%[9]。因此，找到一种准确且无创的术前评估淋巴结转移的方式至关重要。

PET/CT可提供解剖和葡萄糖代谢信息，在预测肿瘤患者预后、放化疗疗效、肿瘤基因突变、良恶性肿瘤鉴别诊断、远处转移预测等方面具有独特作用。既往研究表明，PET/CT在腹膜后淋巴结评估方面优于CT和MRI，敏感性和特异性分别为48.6%～82%和75%～98%[3-4,10]。然而，在部分淋巴结良性病变中也可检测到高水平的18F FDG摄取，使其误诊为转移性淋巴结，增加了假阳性率[11]。因此，PET/CT与病理结果之间的差异限制了其临床应用。

研究表明，放射组学特征与临床数据相结合具有更好的预测价值。Liu等[6]收集了351例宫颈鳞状细胞癌患者，多因素分析显示SCCA与nSUVmax是宫颈癌淋巴结转移的独立风险预测因子，并以此为基础建立了一个模型，同时验证模型具有良好的诊断性能。但该研究存在一定的局限性：(1)该研究的列线图局限于鳞癌患者，其他病理组织类型无法应用于该模型；(2)PET/CT图像中除了与淋巴结直接相关的参数(nSUVmax及淋巴结直径)外，tSUVmax也可能是影响淋巴结转移的因素。因此，需充分利用PET/CT图像的信息。组织病理学类型是宫颈癌的预测和预后因素，本研究纳入了另2个常见的病理组织类型，腺癌及腺鳞癌，并证实组织学类型并非淋巴结转移的独立危险因素。本研究中确定了2个预测淋巴结转移的因素：SCCA和nSUVmax，基于多因素分析结果创建列线图。该模型将PET/CT结果与临床特征相结合，以预测宫颈癌患者的淋巴结转移风险。本研究证明，nSUVmax和SCCA值较高的宫颈癌患者具有更大的淋巴结受累风险。本研究中列线图不论是在原始队列还是验证队列都比Liu等的列线图具有更高的灵敏度(81.6%，73.9% vs 70.5%，73.1%)及准确性(82.8%，91.1% vs 81.3%，79.2%)，并且2个列线图的特异度相似(83.2%，97.0% vs 94.4%，86.4%)[6]。

列线图的最大优点是无创性和可重复性，因此应用于临床工作十分方便快捷。本研究中，开发了一种基于PET/CT的列线图模型，并证明了其准确性。校准曲线表明，列线图显示出良好的临床实用性。鉴于列线图具有良好的辨别力和临床实用性，可能有助于宫颈癌患者淋巴结转移的个体化预测和精确的个体化医疗。

本研究仍存一些局限性：(1)外部验证最大限度地减少了过度拟合的影响，但预测性能仍受到回顾性设计的影响，仍需前瞻性研究来确认该列线图在多中心临床实践环境中的预测价值。(2)本研究中患者均接受盆腔淋巴结清扫术，但并非所有患者都进行了腹主动脉旁淋巴结清扫，而没有行腹主动脉旁淋巴结清扫术的患者默认其腹主动脉旁淋巴结均为阴性。宫颈癌中，淋巴结转移一直被认为是一个循序渐进的过程。但有文献报道宫颈癌患者存在25%～31.2%的腹主动脉旁淋巴结跳跃性转移。最新的多项前瞻性研究证实，宫颈癌的腹主动脉旁淋巴结跳跃性转移率极低，约3.3%～6.0%[12-14]。本研究表明，结合PET/CT特征与临床数据可预测宫颈癌患者淋巴结状态，但由于肿瘤跳跃性转移的现象，假阴性增加。(3)部分患者在接受PET/CT检查前经历了宫颈锥切术，由于术后伤口的炎症反应，tSUVmax可能被高估。

本研究的临床意义有三方面：(1)术前预测宫颈癌淋巴结转移从而辅助治疗方案的制定；(2)对于无法手术、接受放化疗的宫颈癌患者，可通过预测模型动态判断淋巴结状态，以及时采取进一步治疗；(3)统计学与临床相结合，验证了预测模型在临床的实用性。

总而言之，本研究建立并验证了一个简单有效的列线图，其包含放射组学特征和临床数据，用于预测宫颈癌患者的淋巴结转移。列线图显示出良好的预测准确性和临床实用性，可促进宫颈癌患者术前个性化预测淋巴结转移风险。