靶向药物仑伐替尼治疗晚期肝癌的临床效果

赖子森,林新居,沈聪龙,柯 桥

(福建医科大学孟超肝胆医院,福建 福州 350025)

我国是肝癌高发国家,全球每年肝癌新发病例约85.4万例,中国约有46.6万,约占全球的55%,我国肝癌的死亡率在恶性肿瘤中居于第2位,严重危害了人类健康[1]。肝癌发病率高、预后差,早期肝癌患者无明显症状,患者有症状就诊时往往已经发展为中晚期,失去了根治性手术治疗的机会。对于晚期肝癌患者常规全身化疗具有局限性。近年来分子靶向药物治疗成为晚期实体肿瘤治疗的研究热点,与传统化疗药物相比,疗效显著、副作用小。仑伐替尼作为一种分子靶向药物,为了探讨其治疗晚期肝癌的效果,本文对2018年1月-2020年6月前来我院就诊的92例晚期肝癌进行了研究。

1 资料与方法

1.1 病例资料

在2018年1月-2020年6月期间,对前来我院就诊的晚期肝癌患者进行筛选,从中选择92例患者作为本次研究的对象,根据住院号尾号奇数与偶数进行分组,各46例。试验组男性与女性患者数为26∶20;最小年龄47岁,最大年龄76岁,平均(59.68±2.13)岁;高分化15例,中分化23例,低分化8例;淋巴结转移35例,骨转移5例,肺部转移3例。对照组男性与女性患者数为25:21;最小年龄45岁,最大年龄75岁,平均(60.01±2.05)岁;高分化13例,中分化22例,低分化11例;淋巴结转移32例,骨转移6例,肺部转移5例。两组患者性别、年龄、转移位置、分化程度无明显差异(P>0.05),具有可比性。

研究得到了伦理委员会批准,纳入标准:(1)影像学及病理检查确诊为原发性晚期肝癌,Child-Pugh C级;(2)无化疗禁忌症;(3)认知功能良好;(4)无活动性出血;(5)自愿参与本研究。排除标准:(1)精神异常;(2)合并心脑肾肺功能不全;(3)凝血功能障碍者;(4)胆管癌及混合性肝癌。

1.2 治疗方法

对照组患者接受FOLFOX4方案治疗,使用奥沙利铂(费森尤斯卡比医药有限公司,H20093892)静脉滴注,每次85mg/m2,静脉滴注两小时以上。使用氟尿嘧啶(海南卓泰制药有限公司,H20051626)静脉推注400mg/m2,静脉推注,后续持续滴注600mg/m2,滴注时间每日22小时。使用亚叶酸钙(重庆药友制药有限责任公司,H20010615)静脉滴注,每次300mg/m2,每日1次。14天为1周期,患者完成4个周期的化疗。

试验组患者在此基础上使用仑伐替尼治疗,给予患者甲磺酸仑伐替尼(卫材药业有限公司,H20180052)口服,每次服用8～12毫克,每日一次,如果患者遗漏一次用药且无法在12 h内服用,无须补服,治疗时间与对照组一致。

1.3 观察指标

观察与比较两组患者治疗前以及治疗4个周期后AFP、CA199、CA125肿瘤标志物指标水平、OS、PFS以及治疗期间不良反应发生率。

1.4 疗效判定

根据世卫组织实体流评价标准进行评估,治疗后患者病灶消失,持续一个月以上为完全缓解;治疗后患者病灶缩小超过1/2且持续一个月以上为部分缓解;治疗后病灶缩小1/2以下或增加体积低于1/4为稳定;治疗后病灶增大1/4以上为进展[2]。治疗总有效率为完全缓解、部分缓解以及稳定率之和。

1.5 统计学方法

92例患者的资料使用Excel表格进行整理,数据使用SPSS 19.0软件进行统计学分析。计量与计数资料分别使用均值±标准差、例数表示,对应采用t、卡方进行比较检验。P>0.05说明两组结果差异较大,具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组肿瘤标志物比较

两组患者治疗前AFP、CA199、CA125肿瘤标志物指标水平无明显的差异(P>0.05);试验组患者治疗后AFP、CA199、CA125肿瘤标志物指标水平均低于对照组(P<0.05)。具体如表1所示。

表1 两组治疗前后肿瘤标志物检测结果

2.2 两组近期疗效比较

试验组患者无进展生存期(5.20±0.51)个月,对照组患者无进展生存期(3.10±0.48)个月;试验组患者总生存期(7.30±0.27)个月,对照组患者总生存期(4.80±0.31)个月,上述结果差异具有统计学意义(t=3.736/3.781,P<0.05)。试验组患者治疗总有效率更高,两组结果具有统计学差异(P<0.05)。具体如表2所示。

表2 两组患者治疗总有效率

2.3 两组患者不良反应发生率比较

试验组患者治疗后有3例胃肠道反应、1例皮疹、1例血小板减少,不良反应发生率为10.87%;对照组患者治疗后有6例胃肠道反应、2例皮疹、3例血小板减少、3例外周感觉神经病变,不良反应发生率为10.87%;两组评分数据对比(χ2=5.184,P<0.05),具有统计学差异。

3 讨论

肝癌是常见的消化道恶性肿瘤,肝癌包括两种主要组织学类型的异质性恶性疾病:肝细胞性疾病肝癌和肝内胆管癌。一般来说,70%～85%的肝癌病例为肝细胞癌,大约80%的肝癌病例归咎于慢性感染乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染,而其他因素,包括饮食黄曲霉素、糖尿病、非酒精脂肪肝、长期吸烟是肝癌的潜在风险因素[3-4]。原发性肝癌病情进展较快,许多患者就诊时往往为中晚期肝癌,错过了根治性手术治疗时。晚期肝癌患者一般采用化疗放疗分子靶向治疗等方式,其中化疗最为常见。2003年3月CFDA正式批准含奥沙利铂的FOLFOX4方案治用于晚期肝癌的治疗中,美国NCCN指南自2015年起连续4年将这一治疗方案收录于晚期肝癌治疗推荐中。然而,晚期肝癌患者自身肿瘤负荷较重,许多患者对化疗的敏感性有限,虽然不少患者采用FOLFOX 4方案可获益,但患者治疗期间也会因化疗药物出现严重的不良反应。

肝癌起病非常隐蔽,很多患者在初诊之时已经处于中晚期状态,无法接受前期的肝移植或肝切除等根治性治疗措施,即便通过消融治疗的效果也比较有限,全身系统治疗晚期肝癌逐渐成为医学领域的研究热点。肝癌的主要特征在于肿瘤抑制性,所以癌症对于常规化疗具有一定的耐药性。目前分子靶向药物在世界范围内已经成为抗肝癌的主要药物,例如索拉菲尼、仑伐替尼等。为了明确仑伐替尼的疗效和安全性,相关医学领域的专家学者已经进行了多项临床试验,并且大多数临床研究采取典型的3+3剂量递增方案。在一些研究当中已经证实了细胞定量分析,可以提供肿瘤新生血管生物标志物信息,确定不同的用药计划之后证实了使用仑伐替尼药物的患者在疾病状态上更加稳定,表明其治疗效果和仑伐替尼的治疗时间有关。

晚期肝癌患者在确诊时已经很难从外科手术治疗当中获益,经典化疗方案对于肝癌的敏感程度也并不突出,局部治疗和放疗效果有限,这表明更加安全的治疗措施选择对于晚期肝癌患者而言至关重要。应用于肝癌的靶向药物和免疫治疗等手段较多,医生需要针对每一名患者的实际病情制定具有针对性的个体治疗措施,确保患者在未来一段时间内的生存期以及生活质量。肿瘤生长环节会有心血管的生成和肿瘤微环境的改变,对于肝癌的主要治疗方案当中可以选择仑伐替尼等药物抑制肿瘤血管的生长进程。

2007年,分子靶向药物索拉非尼的出现时的中晚期肝癌的系统治疗方法出现了比较明确的转变,很多患者的中位生存期得到延长,也证实了索拉菲尼可以为某些肝癌伴出现肝外转移以及血管侵犯的患者提供了一项非常有效的治疗措施。但该药物的显著缺陷在于药物本身具有比较高的毒性和较低的反应率,即便如此,在2007年开始索拉菲尼仍然被作为一线分子靶向药物而存在。2017年之后,瑞戈非尼、卡博替尼、仑伐替尼等新型抗肿瘤药物出现,临床试验结果都证实了多激酶抑制剂在治疗环节能够发挥不低于索拉非尼的临床治疗效果,理论上仑伐替尼结合TACE治疗在理论上可能产生协同性抗肿瘤治疗效果,在肿瘤微环境当中减少对于其他附带组织的损害。仑伐替尼还能起到一定的免疫调节作用,通过激活NK细胞表面自然杀伤受体,保障细胞对肿瘤的杀伤能力,这说明该药物和PD-1抑制剂同样可以发挥协同性抗肿瘤效果。

在过去的很长一段时间当中,与癌症进展有关的各类生物学研究工作不断深入推进,很多新型药物的出现也取代了传统的化学治疗手段。激酶抑制剂作为主要的抗肿瘤药物,发挥了非常关键的作用,其中仑伐替尼可以阻止细胞的增殖来抑制肿瘤的快速进展。目前该药物在不同类型的肿瘤组织当中,已经表现出足够的活性,被证实是甲状腺癌或肝细胞癌的有效治疗选择,优势在于药物毒性控制简单。作为抗肿瘤药物,在某些体外试验中已经证实了,能够与人血浆蛋白进行广泛结合,并且在肝脏当中可以被广泛代谢,通过粪便排出体外,药物半衰期大约为28小时。仑伐替尼依靠抗血管生成起到抑制肿瘤生长的作用,并且抑制血管内皮生长因子受体家族阻止新生血管形成,控制肿瘤微环境血管的通透性,以竞争方式表现出高效率的多激酶抑制活性。在一些体外试验当中,该药物也已经被证实了,可以抑制小鼠肿瘤生长以及抑制淋巴管的生成,降低异种种植模型当中的原发肿瘤与转移肿瘤微管密度。对于肝癌等恶性肿瘤的发展过程来看,肿瘤扩散必然伴随着血管生成过程,所以恶性肿瘤通常会产生恶性胸腔积液,即便通过标准化的化疗和放疗,效果也比较有限。但使用仑伐替尼药物结合其他药物,不仅可以增强治疗效果,同时还能发挥各自的药物优势,共同发挥强有力的治疗效果。在取得这些研究结果之后,对于该药物的研究开始倾向于耐药性以及耐药机制,因为癌症治疗的全过程当中,耐药性和疾病复发将成为主要的限制性因素。例如很多患者的肿瘤生长过程当中会存在组织浸润问题,且恶性疾病患者的死亡过程大多数是因为组织侵润引起疾病的远处转移。需注意的是,癌细胞也会通过不同机制对于抗血管生成药物产生不同程度的耐药性,患者对于仑伐替尼产生耐药性也并非不可能出现,这表明后续的研究工作还需要进行针对性调整,分析如何稳定提升药物的作用机制。

仓伐替尼对VGEF及FLT1等受体的肌酶活性有着较强的抑制作用,同时也可以阻断肿瘤发生通路相关的RTK,具有良好的抗肿瘤效果。有文献报道,使用仑伐替尼治疗晚期肝细胞癌患者,客观反应率为37%,患者疾病控制率为78%,晚期肝细胞癌患者可明显获益[5]。与索拉非尼靶向药相比,使用仑伐替尼治疗的晚期肝细胞癌患者中位生存时间更长,客观反应率明显高于索拉非尼,在延长疾病进展时间与患者生存时间中有着明显得优势。FDA在2018年将仑伐替尼作为肝癌的一线治疗选择,尤其是适用于不可切除肿瘤的肝细胞癌患者。

在未来的研究当中,虽然该药物未能体现出非常明确的抗增值功能,但由于抗肿瘤活性以及缩减肿瘤体积方面的效果比较突出,所以该药物在未来很长一段时间内,仍然会成为各项癌症治疗环节的首选药物。目前的研究结果可以掌握的是免疫系统在控制癌细胞方面的功能比较明显,在后续的药物使用环节应该选择更加全面的治疗措施,以仑伐替尼作为主要药物与其他药物进行联合应用。与仑伐替尼作用机制比较相似的药物逐渐增多,未来会基于肿瘤的整体大小或是肿瘤与治疗之间的关联来确定药物,应用标准化评估方法有助于患者类型的选择和鉴别,评估出疗效和耐药性等性能更加稳定的药物类型,定义疗效标准。

综上,对晚期肝癌患者在常规化疗方案的基础上使用仑伐替尼治疗可以提高疗效,安全性良好。