阿帕替尼用于多线治疗失败后晚期乳腺癌的疗效观察

李金珍

[莆田涵江医院(福建国药东南医院)肝胆甲乳外科,福建 莆田 351100]

导致女性病死的高发性恶性肿瘤之一即为乳腺癌,相关调查显示,在女性恶性肿瘤患者中,约1/4为乳腺癌[1]。在乳腺癌发病初期进行乳腺癌手术或放化疗以及调节内分泌可提升15年存活期,抑制疾病短期内复发。然而实际治疗中较易出现复发和转移情况[2]。采用多种疗法未取得预期成效后,因之前用药负面影响,病程后期缺少统一治疗方案。阿帕替尼用药后针对乳腺肿瘤新生血管靶向发挥药效,可抑制肿瘤发育和转移[3]。为探讨其疗效,分析在多线治疗乳腺失败之后该药是否具有应用价值,以及观察此时用药实际应用成效,本文从2019年3月-2020年2月我院收治的乳腺癌患者中选取79例,说明阿帕替尼的用药方法,研究用药影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年3月-2020年2月79例乳腺癌患者,以疗法分为A组40例,性别:年龄20～83岁,平均(49.67±8.31)岁。B组39例,年龄21～81岁,平均(49.65±8.24)岁。两组有可比性(P>0.05)。

纳入标准:(1)乳腺癌确诊;(2)肿瘤晚期(Ⅳ期);(3)多线治疗失败;(4)肝肾功能正常;(5)患者知情同意;(6)持续治疗。

排除标准:(1)KPS评分<70分;(2)血常规异常;(3)药物过敏;(4)存活期<3m。

1.2 方法

A组:(1)甲磺酸阿帕替尼片用药(厂商:江苏恒瑞医药股份有限公司;)国药准字H20140103),初始用药为500mg/次口服给药,1次/d,晨间餐后30min用药。(2)观察耐受性,不良反应≥3级缩减药量,改为250g/次,1次/d,持续用药。

B组行最佳支持治疗:给予营养支持,常规抗感染和止痛用药,静脉输液以及其他对症干预。该组不进行抗肿瘤用药。

1.3 观察指标

疗效:以RECIST为依据评价疗效。(1)CR:肿瘤病灶消失,维持≥4周;(2)PR:肿瘤缩小≥30%,维持≥4周;(3)SD:未见大幅度波动,基本稳定,无显著良性进展或恶化;(4)PD:可见新病灶,或肿瘤发育≥20%。有效率=[(1)+(2)]÷(本组例数)×100.00%;显效率=(1)÷(本组例数)×100.00%。

安全性:统计A组蛋白尿、血压异常、肝肾损伤、胃肠不适、血压异常、骨髓抑制或皮肤过敏等不良反应。

预后情况:观察PFS、OS情况。

1.4 统计学方法

以SPSS 24.0软件分析乳腺癌晚期病例数据,计量资料(预后情况)以均数±标准差表示,t检验,计数资料(疗效、安全性)以率(%)表示,χ2检验,P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效

A组有效率(40.00%)>B组(5.13%),A组显效率(7.50%)>B组(0.00%),P<0.05。见表1。

表1 疗效[n,%]

2.2 安全性

不良反应情况如下(见表2)。数据显示,不良反应集中分布在Ⅰ～Ⅱ级中(P<0.05)。

表2 不良反应[n(%)]

2.3 预后情况

A组PFS>B组,A组OS>B组,P<0.05。见表3。

表3 生存期(m)

3 讨论

乳腺癌多行手术治疗,在手术实施后,其中30%～50%病例在术后3～5年内复发或发生转移。在检出病例中,部分病例检出时即为远处转移阶段。在此类晚期病例治疗时,联合内分泌治疗和放化疗延缓病情进展,并实施对症靶向治疗。上述疗法在乳腺癌抑制中皆有一定作用,促使乳腺癌病例生存期延长。与此同时,部分患者采用上述疗法后无法达到预期疗效,此类患者通常为乳腺癌晚期。

在多线治疗未见疗效后如何开展后续治疗是乳腺癌研究的重要课题。医疗技术发展促使新药陆续产生,乳腺癌患者有望利用借助新药延长存活期。相关研究显示,部分抗HER-2药物和CDK4抑制剂、CDK6抑制剂对对抗肿瘤有一定效用,可抑制乳腺肿瘤,缓解癌症症状,延缓疾病进展。该类药物的应用价值虽高,但许多药物至今仍局限于国外使用,用药成本较高,使用范围较窄。

阿帕替尼在用药时可抑制血管生成,导致其内皮生长因子无法常规生效,进而使肿瘤难以得到充分血供,发育受到影响,以此限制其扩散。阿帕替尼经由国内自主研发产生,属于口服药物,具有抗血管生成功效,对VEGF(即血管内皮生长因子)和相关受体产生影响,阻断信号传导过程,使VEGFR 2等活性减弱,有效干扰病灶血管生成过程。通常情况下,恶性肿瘤环境中常规组织表达相对较弱,而VEGFR常见高表达。临床研究发现VEGFR 2可激活VEGF并诱发生物调控机制,导致血管通透性提升,促使内皮细胞有效增殖和迁移。阻断该过程,控制血管通透性,抑制细胞增殖,防控细胞迁移,从而抑制肿瘤,促进预后。阿帕替尼不仅应用于乳腺癌治疗,在胃癌等病症三线或多线治疗无效后也可使用阿帕替尼。

阿帕替尼经临床证实对胃癌晚期具有一定效用,相关研究提出,在胃癌病程晚期经过标准化化疗未能取得预期疗效患者,使用该药可延长生存期。该药属于口服制剂,药物成分干预肿瘤组织生长,抑制其生成新血管。该药的用药禁忌为溃疡患者、短期大手术患者、活动性出血患者、肠梗阻或穿孔患者、重症心、肝、肾脏器功能异常患者不适用,对于危险性高血压患者也应避免使用阿帕替尼治疗[4]。

乳腺癌危害性源于肿瘤持续恶性发育,抢占健康细胞生存空间与营养支持,逐渐浸润周边组织,破坏器官功能。恶性肿瘤发育的核心问题在于持续生成的血管为肿瘤发育提供血氧供应,在治疗时应阻断肿瘤血供,抑制肿瘤血管生成。血管生成周期中产生核心影响的是VEGFR2,该物质参与肿瘤生长发育全周期。阿帕替尼药物成分可作用于竞争细胞,对VEGFR2进行ATP结合点定向干预,使其下游信号无法正常传导,从而阻止肿瘤组织血管新生,此种高度选择性是阿帕替尼有效发挥药效的基础[5]。

女性恶性肿瘤致死率数据排行显示,晚期乳腺癌是首要危险因素。经多线治疗未见显著成效的病例多产生耐药性,通常为晚期患者。如何有效抑制和治疗此类乳腺癌是临床研究热点之一,临床中亟需新型药物延长此类患者生存期,降低病死率。自20世纪70年代起,医学界就已经发现肿瘤血管生成是导致肿瘤恶化的基础要素,其中VEGF因子与VEGF 2构建信号传导通路,对肿瘤信号进行介导,进而促进肿瘤血管持续新生。在肿瘤治疗中进行和抗血管治疗是突破性治疗思路。VEGF因子的此种作用在其他恶性肿瘤中也具有相似机制。实体恶性肿瘤研究发现,与常规组织相比,恶性肿瘤VEGF因子活性更强,导致肿瘤血管发育及其供养的肿瘤发育更迅速。VEGF 2与VEGF有效结合,协同调控生物作用机制,造成血管表现出更高通透性,在其协同诱导下,肿瘤内皮细胞高速增殖并积极迁移,造成肿瘤恶化的不良进展。上述作用机制直接影响肿瘤严重性,与患者预后具有高度相关性[6]。

在治疗肿瘤时,应重点进行抗血管生成。该类用药对VEGF产生抑制作用,使肿瘤血供中断,阻断其生长扩散过程。2014年,我国自主研发了阿帕替尼,该药物为口服用药,可抑制血管生成,具有小分子特点,对VEGF 2进行选择性结合,从而抑制该因子活性,破坏肿瘤血管发育过程,延缓肿瘤发育。该药可在多线治疗失败的癌症晚期用药。乳腺癌治疗方面,Ⅱ期试验表明,晚期乳腺癌病例在多线治疗失败的后续治疗中使用阿帕替尼可见疗效。相关研究数据较为有限,样本规模较小,结论可能存在误差,然而对于多线治疗失败的患者而言是具有可行性的治疗方案[7]。

相关研究显示,因多线治疗失败而耐药的乳腺癌患者采用阿帕替尼治疗方案后,重症不良反应主要表现为血小板抑制、血压异常、皮肤过敏以及蛋白尿,该研究样本PFS约为3m左右,OS约为11m左右[8]。另有同类研究OS、PFS分别为10m、4m[9]。以上两项研究与本研究结论相近。

阿帕替尼除蛋白尿等不良反应外,部分患者用药后产生疲乏感,或见呼吸抑制,肝功能异常,发音异常或疼痛等,另有报道中出现用药后腹泻和白化病。此类反应较少,不良反应以轻度为主,对不耐受乳腺癌患者适量降低药量[10]。阿帕替尼用药后可导致血压升高,导致患者发生蛋白尿,或见机体疲乏无力等。相关研究认为,合并高血压的乳腺癌患者在服用阿帕替尼后具有加重高血压风险。经分析,机体内皮细胞分泌NO等物质能力减弱,血小板无法充分产出PG12,引起血管僵硬,导致血管密度发生非常规变化,还可影响内皮素功能平衡。用药后发现高血压加重的病例可进行硝苯地平缓释片用药,通常可有效控制血压。

本次研究所选用样本属于多线治疗失败病例,均为乳腺癌晚期。本次研究中,阿帕替尼用药后,7.50%患者疗效较理想,40.00%患者可见病情缓解。在最佳支持治疗的患者(B组)中,仅有5.13%患者病情有所缓解。A组恶化率(PD)为12.50%(5/40),B组为52.50%(21/39),组间差异显示阿帕替尼有效抑制病情,降低病死率。预后情况显示,阿帕替尼用药对延长生存周期有积极意义。不良反应数据表明阿帕替尼用药患者不耐受(Ⅲ～Ⅳ级)占比较低。

综上,在多线治疗失败的乳腺癌晚期阶段,阿帕替尼治疗可取得一定成效,对大部分患者可起到抑制或缓解病情的临床效果,预后情况较好,延长生存期,治疗安全性较好,患者对不良反应较耐受,应用价值较高。