乳腺浸润性导管癌超声表现与雌激素受体、孕激素受体、人表皮生长因子受体-2、Ki-67 表达相关性分析

于 馨， 曹军英， 金 壮， 蒋 南， 高 越， 里子彧

北部战区总医院 超声诊断科，辽宁 沈阳110016

乳腺癌是全球女性中发病率最高的肿瘤之一，是癌症死亡的主要原因[1]，其中，浸润性导管癌(invasive ductal carcinoma， IDC) 占 乳 腺 癌 总 数 的50% ~80%，常与浸润性小叶癌、粘液癌等其他类型癌症并存[2-3]。 目前，常规超声及超声造影检查仍是乳腺疾病筛查的首选方案，随着疾病的发生、发展，超声检查并不能对疾病做出完全正确的诊断。 目前，将超声检查与分子生物学技术相结合用于乳腺癌的早期诊断已得到广泛关注。 本研究旨在通过分析IDC 的超声特征，明确其与雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progesterone receptor，PR)、人表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)及Ki-67 的关系，为IDC 的早期临床诊断提供参考依据。 现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取自2018 年1 月至2021 年12 月北部战区总医院收治的136 例IDC 患者为研究对 象， 年 龄27 ~ 73 岁， 平 均 年 龄(56.5 ±11.8)岁；肿瘤直径0.80 ~6.00 cm，平均(3.46 ±1.03)cm。 纳入标准:(1)均经手术病理证实且病理相关实验室检查资料完整；(2)术前未接受放疗、化疗或内分泌治疗；(3)能够配合完成常规超声及超声造影检查且图像质量满意；(4)有较好的依从性。 本研究通过医院医学伦理委员会审批。 所有患者均签署知情同意书。

1.2 仪器 使用GE Logip E9 和迈瑞M7 Series 型彩色超声诊断仪，探头频率2.0 ~5.0 MHz。 造影剂使用博莱科公司Sono Vue，主要成分为六氟化硫微泡，规格为59 mg/支。

1.3 检查方法

1.3.1 常规超声 检查时嘱患者仰卧位或侧卧位，依据乳腺四个象限从多角度行扇形扫查，观察病灶大小、纵横比、形态、边缘毛刺、晕环征、微小钙化、后方回声、血流信号，并做好图像留存和数据记录。

1.3.2 超声造影 确定观察病灶后，进入谐波造影状态，启动实时超声造影模式，实时观察病灶的灌注状态和强度变化，记录病灶的增强时间、增强方式及消散时间，并留存图像。

1.3.3 ER、PR、HER-2、Ki-67 检测 所有接受手术治疗的患者，所取病灶组织严格按操作步骤行免疫组化法检测ER、PR、HER-2、Ki-67。

1.3.4 判断标准 ER 及PR 均为细胞核着色，高倍镜下观察阳性细胞占比＞1%视为ER 阳性，阳性细胞占比＞10%视为PR 阳性；HER-2 为细胞膜着色，( - ~ ＋)为阴性，( ＋＋＋)为阳性，( ＋＋)为弱阳性，需通过荧光原位杂交法进一步检验；Ki-67依据着色细胞数目判断，着色细胞数目≥14%为阳性，着色细胞数目＜14%为阴性。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0 统计学软件对数据进行处理。 计数资料用例(百分率)表示，组间比较采用χ2检验。 以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

直径≥2 cm、纵横比＞1、有毛刺、有晕环、有微钙化、后方回声衰减、高增强、晚消散肿物的ER 高表达占比分别高于直径＜2 cm、纵横比≤1、无毛刺、无晕环、无微钙化、后方回声无衰减、低增强、早消散肿物，差异有统计学意义(P ＜0.05)。 直径≥2 cm、纵横比＞1、有毛刺、有微钙化、早增强、晚消散肿物的PR 高表达占比分别高于直径＜2 cm、纵横比≤1、无毛刺、无微钙化、晚增强、早消散肿物，差异有统计学意义(P ＜0.05)。 直径＜2 cm、纵横比≤1、形态规则、有微钙化、早增强、高增强、晚消散肿物的HER-2 高表达占比分别高于直径≥2 cm、纵横比＞1、形态不规则、无微钙化、晚增强、低增强、早消散肿物，差异有统计学意义(P ＜0.05)。 直径＜2 cm、晚增强肿物的Ki-67 高表达占比分别高于直径≥2 cm、早增强的肿物，差异有统计学意义(P ＜0.05)。 见表1。

3 讨论

目前，乳腺癌的发病机制尚不十分明确，因此无有效的预防措施，导致乳腺癌的发病率呈逐年上升趋势[4-6]。 随着精准化医疗和个体化差异治疗的实施，传统的诊察方案已无法满足日常诊疗工作需求，常规超声联合超声造影与分子生物学相结合的诊疗方式，对早期乳腺癌的诊治及预判具有重要的 参考价值[7-8]。

表1 136 例乳腺浸润性导管癌常规超声及超声造影征象与ER、PR、HER-2、Ki-67 表达关系/例(百分率/%)

乳腺癌的病理标记物主要有ER、PR、HER-2、Ki-67。 本研究中，ER、PR 高表达在常规超声及超声造影中共同表现为直径≥2 cm、纵横比＞1、有毛刺、有微钙化、晚消散占比较高(P ＜0.05)，说明ER及PR 存在于细胞核内，激素水平升高，通过高表达使靶向基因转录，继而合成新蛋白，增加细胞的增殖能力[9]，刺激肿物微血管增生，浸润生长，同时出现纤维化或中心部坏死[10]，组织强化后消散缓慢。本研究结果显示，直径＜2 cm、纵横比≤1、形态规则、有微钙化、早增强、高增强、晚消散肿物的HER-2高表达占比分别高于直径≥2 cm、纵横比＞1、形态不规则、无微钙化、晚增强、低增强、早消散肿物，差异有统计学意义(P ＜0.05)，说明HER-2 存在于细胞膜上，随着表达的增高，细胞运动能力增强，肿瘤生长速度增快，进而促进细胞侵袭和转移[11]。 由于生长过快，细胞耗氧量增加，易发生变性溶解，引起钙盐沉积形成微钙化，恶性程度越高越易形成微钙化，是评估乳腺癌预后的重要指标[12-13]。 本研究中，直径＜2 cm、晚增强肿物的Ki-67 高表达占比分别高于直径≥2 cm、早增强的肿物，差异有统计学意义(P ＜0.05)，说明Ki-67 存在于细胞核基质内，是肿瘤增殖的标记物，反应肿瘤细胞增殖活性[10]，故多表现为肿块较大，生长迅速，血供丰富，早期可见强化等特点。

同时，本研究中另有两点结果需要说明:(1)超声检测血流信号与ER、PR、HER-2 及Ki-67 的相关性无统计学差异，但超声造影却显示多数IDC 以早增强、高增强为主(P ＜0.05)，说明常规超声对于微血管或低流速的血流显像，有较大的局限性[7]，而超声造影的造影剂为纯血池显像，可清晰显示微血管的血流灌注，IDC 为浸润性生长，需有丰富的血流供应。 (2)本研究中仅纳入IDC 患者常规超声及超声造影特征与ER、PR、HER-2 阳性患者的相关性分析，由于该3 项指标是判断患者预后的重要指标，治疗上更敏感，恶性程度相对较低，预后较为理想，是非三阴性乳腺癌[14-15]的特点，通过ER、PR、HER-2 的预判起到前期诊断、早期治疗的作用；而未做ER、PR、HER-2 阴性相关性分析，即三阴性乳腺癌[15]，也视为本研究的不足之处，有待日后的工作中总结。

综上所述，IDC 患者超声声像图特征及造影表现与分子生物学ER、PR、HER-2、Ki-67 高表达情况有密切相关性，各指标相结合可指导临床治疗，对于预后的判断有重要临床意义，做到乳腺肿瘤的早诊断、早治疗。