运动对轻度认知障碍老年人认知功能干预效果的元分析

2022-08-05郭成根陈奥娜

首都体育学院学报 2022年4期

郭成根，孙璞，陈奥娜

轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）是指大脑正常衰老和痴呆之间的过渡阶段［1］。早期表现为轻度的记忆力下降，但很快会发展为严重的认知损害和功能性障碍［2］。老年痴呆已成为继心脑血管疾病和恶性肿瘤之后，威胁人类生命健康的第3大因素［3］，尽早对MCI老年人施予积极干预对于延缓痴呆的发生具有重大意义。由于认知障碍病程长、难逆转，当前尚无治疗MCI有效药物。相反，美国MCI指南声明，药物治疗可能会增加患认知障碍的风险［4］。

运动作为改善MCI老年人认知功能的一种方式备受关注。先前虽已有人进行了运动干预MCI老年人元分析的相关研究，但一方面运动对MCI老年人认知功能的干预效果仍存争议，例如：Barreto等［5］元分析显示，运动并不能有效缓解痴呆患者和轻度认知障碍患者临床意义上的认知功能衰退。另一方面，虽然一些研究显示运动可改善MCI老年人认知功能［6］，但这些研究中认知功能的检测手段不一致，导致干预结果的效应量存在很大的差异，影响了结果的准确性。此外，运动方式、运动周期、运动频率等调节变量在干预中尤为重要。例如：运动的次数和间歇时间会影响到了脑血流和血氧含量，这可能是运动通过皮质活动影响大脑认知功能的生物学机制［7］。然而，目前对各调节变量与MCI老年人认知功能的量效关系仍缺乏清晰的认识［8］。

简易智力状态检查量表（mini-mental state examination，MMSE）检测结果可靠且是国际上采用最广泛的认知功能测评手段之一［9］。基于此，本研究运用元分析方法对接受运动干预的MCI老年人认知功能的MMSE得分进行统计学处理，分析运动对MCI老年人认知功能的干预效果。在此基础上，继续考察7个调节变量（运动方式、运动周期、运动频率、运动时间、文献的质量、样本量和发表年限）在运动干预MCI老年人认知功能中起的作用，以追踪最优防治方案。

1 研究方法

1.1 文献检索

选取PubMed、EBSCO host、Web of Science、Elevier、中国知网和万方6个数据库进行文献检索。检索时间为2000年1月至2020年12月，最后一次检索日期为2020年12月23日。检索主题词见表1，每组检索主题词内部用“OR”连接，各组主题词之间用“AND”连接，运用布尔运算进行组合检索。此外，辅以手工检索的方式追溯纳入文献的参考文献，以确保纳入文献的全面性。

表1 本研究纳入文献的检索主题词

1.2 纳入与排除标准

文献纳入依据循证医学PICOS的方式［10］，主要考虑参与者、干预措施、对照组、研究结果和研究设计5个因素。1）受试者：受试者年龄范围或平均年龄≥60岁；经确诊为MCI［11］，不合并其他类疾病；2）干预措施：实验组为运动干预，且不合并其他干预方式（例如认知训练等）；3）对照组：常规居家护理、健康教育或保持之前的生活方式；4）研究结果：采用MMSE测评认知功能，统计量包括：样本量、均值和标准差；5）研究设计：随机对照实验，发表年限从2000年1月至2020年12月，实验组与对照组基线值无显著差异。

排除标准：1）不符合纳入标准的文献；2）综述类文献或学位论文；3）非英语或者汉语的文献；4）结局指标数据不全，导致数据不能提取的文献。

1.3 文献筛选、资料提取与质量评价

先将收集的文献，统一导入文献管理软件“Endnote X9”去重处理，之后由2位研究人员按照纳入和排除标准采用独立双盲的方式对文献进行筛选。对符合标准的文献进行独立提取，内容包括以下3个方面。1）一般资料：第一作者、发表年限；2）干预特征：样本量、研究对象（年龄、性别）、干预内容、干预时间、干预频率和干预周期；3）结局指标：采用MMSE测评MCI老年人认知功能。

对纳入文献进行方法学质量评价，运用Cochrane风险偏倚评估工具从6个领域（选择性偏倚、实施偏倚、测量偏倚、随访偏倚、报告偏倚和其他偏倚）进行评价［12］。每个指标采用低偏倚风险、偏倚不确定性和高偏倚风险进行判定。根据判定结果，将纳入的文献质量分为3个等级［13］：1）满足4个或以上条目低风险，评为A级；2）满足2个或3个条目低风险，评为B级；3）满足1个或没有条目低风险，评为C级。

1.4 统计分析

采用“Stata12.0”软件进行统计学处理，由于纳入文献的结局指标属于连续性结局变量，且测试单位相同，因此本研究选用加权均数差（Weighted Mean Difference，WMD）作为效应尺度指标，并计算95%CI（置信区间）。异质性检验采用Q检验，其本质为χ2检验，p＜a（检验水准为a=0.1），说明研究间存在异质性；反之，则认为各研究间是同质的。再结合I2定量分析异质性的大小，分为低度（I2=25%）、中度（I2=50%）和高度（I2=75%）异质性。在Cochrane手册中［12］，推荐I2不超过40%，异质性可以接受，选择固定效应模型进行元分析；当各研究间存在明显异质性时，应选择随机效应模型进行元分析。若存在异质性，则进行调节变量的亚组分析。

2 研究结果

2.1 文献检索结果

通过检索中外数据库，初步获得文献5 507篇。通过其他资源手工检索得到3篇。剔除重复发表文献2 823篇，在阅读标题和摘要以及区分文献类型基础上剔除2 369篇，阅读全文基础上再排除20篇，最终纳入文献25篇（中文11篇、英文14篇），文献筛选流程如图1所示。

图1 文献筛选流程示意图

2.2 纳入文献基本特征

本研究共纳入25篇文献（见表2），从表2可知，中国的发文量最多［14-32］，占比72%，其次为日本［33-34］，占比8%，巴西［35］、希腊［36］、西班牙［37］、韩国［38］和美国［31］各占比4%。纳入文献均报告了实验组和对照组的样本量，但有4篇文献未显示具体的男女比例数［18，24，37-38］。共纳入2 400例受试者，其中实验组1 159例，对照组1 241例。所有受试者均为MCI老年人，且年龄范围介于60～82岁之间。所有纳入文献认知功能检测手段均为MMSE。

干预内容分为：有氧运动、身心运动、抗阻运动和多成分运动4个组别。干预时间分为35 min以下、35～50 min、50 min以上3个组别。干预频率分为每周3次以下、每周3～4次、每周4次以上3个组别。干预周期分为2～4月、5～7月、8个月以上3个组别。样本量分为30例以下、30～60例、60例以上3个组别。文献发表年限分为2010—2014年、2015—2017年、2018—2020年3个组别。纳入文献详细特征见表2。

表2 纳入文献基本特征

表2（续）

文献质量评估方面：A级12篇、B级12篇、C级1篇。所有文献均进行了随机分配，但只有16%的文献实施了分配方案隐藏。28%的文献提及了对受试者、干预实施者或结果评价者设盲。92%的文献未进行选择性报告研究，保证了研究的可靠性。此外，未发现其他明显偏倚来源。文献质量评估结果详细见表3。

表3 纳入文献方法学质量评价

2.3 元分析结果

2.3.1 整体效应检验

整体效应检验选取的结局指标是每篇研究中干预周期最长后的结果。共纳入25篇文献（28项研究），2 400例受试者（见表4）。异质性检验显示：各研究之间存在异质性（χ2=117.81，I2=77.1%，p＜0.01），故采用随机效应模型进行元分析。合并效应量WMD=1.63，95%CI为（1.23，2.02），且具有统计学意义（p＜0.01）。森林图显示：运动对MCI老年人认知功能影响WMD的95%CI横线落在无效线右侧（见图2）。结果表明：运动干预MCI老年人认知功能有效。

图2 运动对MCI老年人认知功能元分析森林图

表4 运动对MCI老年人认知功能影响的整体效应检验

2.3.2 偏倚性检验

本研究纳入的文献数达到10个以上，故可以进行偏倚性检验。Egger检验（见表5）显示：回归分析的截距为-0.79，截距的95%CI为（-2.26，0.67），p＞0.05，结果表明不存在发表偏倚。

表5 Egger检验结果

2.3.3 调节效应检验

由于整体效应检验中各研究之间存在异质性，反映出存在潜在调节变量的可能。故本研究进行调节效应检验考察了7个调节变量在运动干预MCI老年人认知功能中所起的作用效果（见表6）。

表6 运动对MCI老年人认知功能影响的调节效应检验

1）干预内容。该组共纳入28项研究，2 400例受试者。4个组别在效应量差异上接近中度异质性（I2=65.2%），表明干预内容对干预效果有一定调节作用。其中，抗阻运动WMD=2.06，95%CI为（1.38，2.74），p＜0.01。有氧运动WMD=2.05，95%CI为（1.15，2.95），p＜0.01。身心运动WMD=1.50，95%CI为（0.90，2.10），p＜0.01。多成分运动WMD=1.28，95%CI为（0.69，1.87），p＜0.05。可见，抗阻运动和有氧运动干预的效应量最显著。

2）干预时间。该组共纳入26项研究，2 260例受试者。3个组别在效应量差异上具有高度异质性（I2=95.1%），表明干预时间对干预效果有显著调节作用。其中，35～50 min的效应量最显著WMD=1.86，95%CI为（1.53，2.19），p＜0.01。其次是50 min以上WMD=1.49，95%CI为（1.24，1.73），p＜0.05。35 min以下效应量WMD=0.98，95%CI为（0.64，1.32），p＜0.05。

3）干预频率。该组共纳入25项研究，2 122例受试者。3个组别在效应量差异上具有高度异质性（I2=89.4%），表明干预频率对干预效果有显著调节作用。每周干预4次以上、每周干预3～4次、每周干预3次以下，效应量分别为2.14、1.84、0.68，且p值均＜0.05。每周4次以上干预效果的效应量最显著。

4）干预周期。该组共纳入34项研究，2 868例受试者。3个组别在效应量差异上具有高度异质性（I2=84.6%），表明干预周期对干预效果有显著调节作用。干预5～7个月WMD=1.77，95%CI为（1.53，2.01），p＜0.01；干预8个月以上WMD=1.46，95%CI为（1.13，1.80），p＜0.01；干预2～4个月WMD=0.95，95%CI为（0.71，1.19），p＜0.05。效果量最为显著的为干预5～7个月。

5）文献质量。该组共纳入28项研究，2 400例受试者。3个组别在效应量差异上存在中度异质性（I2=50.2%），表明文献质量对干预效果有一定调节作用。其中，A级文献效应量最显著WMD=1.97，95%CI为（1.72，2.22）；其次是B级文献WMD=1.17，95%CI为（0.94，1.39）；C级文献WMD=0.86，95%CI为（-0.57，2.29）。A级和B级文献效应量具有统计学意义（p＜0.05），C级文献效应量无统计学意义（p＞0.05）。

6）样本量。该组共纳入34项研究，2 868例受试者。3个组别在效应量差异上接近中度异质性（I2=57.8%），表明样本量对干预效果有一定调节作用。30例以下样本量、30～60例样本量、60例以上样本量效应量分别是1.42、1.26、0.97，p值均＜0.05。可见，30例以下样本效应量最显著。

7）发表年限。该组共纳入28项研究，2 400例受试者。3个组别在效应量差异上为同质性（I2=17.2%），表明发表年限对干预效果的调节作用不明显。2010—2014年、2015—2017年、2018—2020年3个组别效应量相似，WMD介于1.59～1.68（p值均＜0.05）。

2.3.4 敏感性分析

为检验研究结果是否稳定、可靠，对其进行敏感性分析。逐一剔除单篇文献后对剩余研究合并效应量，结果显示：剔除某一篇文章对整体WMD的影响不大，结果仍在原WMD的95%CI内。进一步改变分析模型，结果显示，将随机效应模型改为固定效应模型重新进行元分析，各研究间仍为高度异质性，运动干预MCI老年人认知功能仍然有效，说明本研究元分析结果稳定且可靠（见表7）。

表7 改变分析模型后重新进行元分析结果

3 讨论

3.1 运动对M CI老年人认知功能干预效果的整体效应分析

本研究从循证医学角度探讨了运动对MCI老年人认知功能的干预效果，结果表明，运动从整体上能有效延缓MCI老年人认知功能衰退，合并效应量WMD为1.63，这一发现符合以往的研究结论［39］。但有一项元分析与本研究结果不一致［40］，分析认为：一方面可能与对照组纳入标准有关。本研究对照组为常规居家护理、健康教育或保持之前的生活方式，而该研究对照组还包括低强度的拉伸、柔韧等练习。已有研究表明，拉伸和协调等低强度练习同样能促进老年人认知功能提高［41］。因此，推测对照组的设置可能会影响研究结果。另一方面可能与文献发表偏倚有关。研究者认为，元分析中若存在发表偏倚，就可能导致实际的效应量降低，也可能增加无效应量及负效应量出现的风险［42］，即所谓假“阳性结果”或假“阴性结果”。该研究纳入的5篇文献未进行偏倚性检验，因此存在发表偏倚的潜在风险。而本研究采用了定量（Egger检验法）的偏倚性检验方法，一定程度上保证了研究结果的准确性。

对于运动延缓MCI老年人认知功能衰退的机制，一些学者认为可能与运动改善了老年人的心血管功能有关［43］。年龄的增长，使得老年人心血管功能逐步下降，进而导致静息脑血流（cerebral blood flow，CBF）下降［44］。CBF的变化是认知衰退病理机制的早期生物学标记［45］，研究发现静息状态下进行记忆编码任务时，健康老年人后扣带回和海马区的脑灌注量显著高于MCI老年人［46］。此外，颈动脉弹性的改变和血管收缩舒张功能的失衡能加剧认知功能损伤的程度，这些改变将显著影响机体对脑部组织供血供氧的能力，使得氧自由基大量堆积对脑组织造成损伤［47］。因此，运动能通过改善心血管功能，增加脑血流量和供氧能力，使脑组织细胞得到更多的营养，有利于维护大脑功能，从而延缓或逆转神经退行性过程和疾病轨迹。影像学研究也表明，运动能提升单位时间内流经大脑的血液总量［48］。但另外一些学者提出，心血管功能的改善并不能完全解释运动促进认知功能的全部机制。例如Stanley等［41］研究发现，拉伸和协调能力等练习对心血管功能的影响很小，然而同样能够促进认知功能的提高。通过脑成像技术探索运动促进认知功能的机制逐渐受到关注。Gordon等［49］发现老年人在颞叶、顶叶及前额叶的灰质密度，靠近外侧、第三脑室旁的白质密度存在不同程度降低，进一步将上述老年人进行认知功能测查，发现整体成绩较年轻人低，说明老年人认知衰退可能与大脑结构的改变密切相关。尤其是前额叶皮质和海马区的灰质和白质萎缩，严重影响到老年人的认知功能［50］。因此，运动可能会对老年人相关脑区的结构产生影响，进而提高老年人的认知功能。脑激活模式的改变也是大脑发生重塑的重要指标之一。有氧运动能提高老年人左侧枕叶、右侧颞上回等脑区的激活水平［51］。有氧能力越强，大脑在完成特定工作任务过程中的激活程度越高［52］，而大脑皮质脑区的激活程度可能是有氧能力和认知功能之间重要的中介变量。

此外，部分学者还发现大脑海马区神经营养因子在运动调节认知过程中同样扮演着重要角色。Hyman等［53］发现脑源性营养因子（BDNF）大量存在于海马区和大脑皮层等地方，负责高级认知功能，在运动提高认知能力的过程中起到促进作用。BDNF的表达可以显著促进神经细胞的存活、分化、转移和成熟，并能调控神经加工过程。Mueller等［54］发现当大鼠被敲除BDNF后，颗粒下层的神经细胞明显减少，增殖中的神经细胞出现死亡的状态，认知能力明显衰退。因此，运动可能是通过促进BDNF的合成与释放，影响神经胶质细胞的激活程度促进神经元的功能，进而提高认知功能。Erickson等［55］发现，有氧运动后实验组受试者BDNF提高11%、海马容积提高2%。抗阻运动也可以通过选择性激活磷脂酰肌醇13激酶/细胞分裂素活化蛋白激酶（P13/MAPK）等信号通路，增加BDNF的合成。

3.2 运动对M CI老年人认知功能干预效果的调节效应分析

运动干预MCI老年人认知功能的整体异质性I2=77.1%，说明由效应量的真实差异造成的变异占总变异的77.1%，可认为各单项研究效应量离散程度较大，应该引入调节变量对异质性进行深入研究。当两个变量（变量X和变量Y）之间受到另一个变量M的影响时，M变量就是调节变量［56］。

1）干预内容方面。检验发现，身心运动、有氧运动、抗阻运动和多成分运动效应量均显著，说明干预均有效。同时发现，有氧运动和抗阻运动产生了更大的效应量，干预效果更佳。分析认为，有氧运动能提高MCI老年人的心血管功能，增加脑组织灌注量和BDNF，诱发海马体神经通路重塑，这些在改善MCI老年人认知功能中具有重要作用［57］。而抗阻运动通过外周血管挤压增加肌肉泵的作用，同样可以提高每搏心输出量，从而增加脑灌注和BDNF［58］。这一研究结果与Lee等［59］研究结论基本一致，进一步确认了有氧运动和抗阻运动在改善MCI老年人认知功能方面的显著效果。值得注意的是，有研究认为，有氧运动联合抗阻运动，可能比单一的有氧运动或抗阻运动对MCI老年人认知功能的干预效果更佳［35］。但由于相关的临床研究并不多，未来仍需要进一步对此进行评估。

2）干预周期、频率和时间方面。从干预周期看，5～7个月产生了最大效应量。分析得知：运动周期过短，可能会由于老年人神经退行性改变等原因，达不到理想的干预效果［60］。长期运动在一定程度上虽能预测脑可塑性变化，但其变化并不一定能转化为认知效益［61］。换句话说，长期运动干预并不意味着老年人认知功能可以得到持续改善［62］。从干预频率看，每周4次以上效应量最显著，干预效果最佳。李仁桧等［63］发现，每周运动3～5次的老年人整体认知功能测评分数明显高于每周运动1次的老年人。Larson等［64］追踪了1 740名老年人，发现每周运动4次以上的老年人认知障碍患病率明显低于每周少于3次运动的老年人。这些说明运动的频率越高，所获得的认知效益可能越好。其原因可能与高频运动减少了老年人整体的久坐时间以及持续诱导神经生物因子，从而改善了神经认知健康有关。不过运动诱发的神经生物学机制和剂量参数之间的关系，尚需在未来研究中加以阐明。从干预时间看，35～50 min效应量最显著。这与美国运动医学学会（American College of Sport Medicine）推荐的单次锻炼时间基本一致［65］。单次运动时间过长可能会产生疲劳，影响老年人运动的效益和参加运动的积极性，而运动时间过短，又可能会缺乏足够的运动刺激达不到理想的干预效果，因此选择35～50 min是较为合适的。

需要指出的是，本研究纳入文献中，有48%文献提及了干预强度［14，15-17，22，25-26，32,34-35，37-38］。但一方面部分文献强度设置不明确，例如：“根据受试者情况确定强度”“采用不同颜色弹力带代表不同强度”等；另一方面，强度的设置缺乏统一标准，例如：“最大心率百分比”“储备心率百分比”“1RM百分比”（1RM，代表一个人一次可以举起的最大质量），这些因素导致纳入文献的干预强度数据无法有效提取。尽管如此，根据运动-认知交互理论［66］，运动作为应激源，运动强度与认知功能之间的相互作用是一个倒U型关系，即中等负荷水平对认知功能的改善效果最明显，因此可将此强度作为临床干预依据。

3）文献质量、样本量和发表年限方面。从文献质量看，虽然纳入的25篇文献均进行了随机分配，但只有4篇文献实施了分配方案隐藏，因此在疗效观察和结果处理过程中仍然可能存在偏倚风险。为提高研究的质量，建议今后在干预研究中依据CONSORT声明（Consolidated Standards of Reporting Trials）进行标准化的临床实验设计，以降低实验可能发生的偏倚程度，并结合TIDieR表（Template for Intervention Description and Replication）进一步提高干预措施的可重复性［67］。从样本量看，30例以下样本效应量最显著，这与康玉杰等［68］元分析中发现的较少受试者实验中易出现好的结果相吻合。但若样本量过小，无论治疗效果是否存有效，均不能排除因随机误差因素造成的潜在性错误。反之，样本量过大，也会造成资源浪费，甚至触及医学伦理问题。因此，最优样本量的选择既要考虑疗效具有临床意义和统计学显著性差异，又要注意经费预算等方面因素。发表年限对运动和MCI老年人认知功能之间关系无明显影响，这可能与近二十年随机对照实验方法学质量相对比较稳定有关［69］。

本研究严格按照PRISMA声明清单进行，但仍存在一定的不足与局限。1）本研究文献的检索范围没有包括未发表的文献，还有部分文献由于结局指标数据不全未能纳入，一定程度上可能会影响资料的全面性。2）本研究虽为两名研究人员采用独立双盲方式对纳入文献进行质量评价，但仅采用“Cochrane风险偏倚工具”进行评判，因主观判断误差的存在，可能会造成一定的评判偏差。因此，将来应考虑加入其他判定手段，最大程度降低主观评判误差。