原发性卵巢恶性黑色素瘤1例

唐易然，黄小琴，罗 春

(内江市第一人民医院妇科，四川 内江 641000)

卵巢恶性黑色素瘤是一种罕见的卵巢肿瘤，生长在皮肤黏膜来源于神经外胚层组织的肿瘤，是一种罕见且术前难以诊断的疾病，其诊断主要依赖于组织学。术前易误诊为其他性质恶性肿瘤，主要原因为：(1)临床症状、体征与一般卵巢恶性肿瘤相似，不具有特异性；(2)无特异性血清标志物能够准确提示卵巢成熟性畸胎瘤发生恶性黑色素瘤；(3)影像学检查较容易诊断畸胎瘤，但还难以准确判断良、恶性，更难以判断发生恶性黑色素瘤[1]。故术前明确诊断较困难，但结合卵巢恶性肿瘤的一般临床表现及其组织病理学特征可明确诊断。本文回顾性分析了1例原发性卵巢恶性黑色素瘤患者，结合相关文献资料，期望为卵巢畸胎瘤黑色素瘤恶变的临床诊治提供参考。

1 临床资料

1.1病例介绍 患者，女，38岁，因“腹痛10 h”入院。入院前10 h前患者无明显诱因出现腹痛，呈阵发性，伴肛门坠胀感。未伴其余临床表现，否认既往有妇科及其他疾病病史，否认家族史、遗传史。查体：神志清楚，皮肤巩膜无黄染，全身皮肤未见明显黑痣、色斑，睑结膜无苍白，浅表淋巴结未扪及肿大，颈阻阴性，双肺呼吸音清晰，未闻及干湿啰音，律齐，未闻及病理性杂音，双下肢无水肿，活动正常。腹部形状对称、平坦，下腹部见一横行愈合良好陈旧瘢痕，未见皮疹、腹壁静脉曲张，未见腹股沟及腹壁疝、腹内脏器轮廓。全腹软，无压痛，无反跳痛及肌紧张，肝脾肋下未扪及Murphy征(-)，肝界正常，无肝区叩击痛，双肾区无叩痛，肝浊音界存在，移动性浊音阴性。肠鸣音正常。外阴：经产式，皮肤黏膜正常；阴道：通畅，壁光，皮肤黏膜正常；宫颈：光滑，常大；宫体：前位，常大，活动，深压痛；附件：盆腔左侧扪及一大小约10+cm囊实性包块，分界较清，欠活动，压痛，张力不高。辅助检查：超声子宫呈前位，大小正常，左侧附件区查见一大小约9.5 cm×5.0 cm的囊实性混合回声团(图1A)，实性部分大小约4.9 cm×4.4 cm×4.2 cm，边界清楚，形态规则，实性部分血流信号丰富，可探及低速低阻动脉血流频谱；囊性成分内透声差，囊性成分内另见一些结节状稍强回声(图1B、C)。CDFI：囊壁见较丰富条状血流信号。盆腔内查见深约1.9 cm的游离无回声区，内透声差。盆腔CT：双侧附件区可见不规则囊实性等、低混杂密度肿块影，大小分别约2.9 cm×2.2 cm、9.7 cm×5.9 cm，其中左侧病灶内可见脂肪密度结节影(大小约1.1 cm×0.6 cm)，病灶边界尚清楚，增强后实性成分呈中等均匀强化，囊性部分未见强化，囊壁上可见中等强化不规则结节影；双侧附件区不规则囊实性等、低混杂密度肿块，以左侧明显，多系肿瘤性病变，卵巢癌待排。入院后急诊行腹腔镜下左侧附件切除术，术中见：左侧卵巢增大约10+cm，与直肠粘连表面见一破口约2 cm大小，破口处见鱼肉样组织流出，血凝块聚集，右侧输卵管、卵巢外观正常，盆腹腔内膀胱、盆壁及肠管表面均见散在黑色物质黏附。大体标本：左侧卵巢肿物，呈囊实性，分界欠清，包膜不完整，表面可见破口，破口处可见鱼肉样组织，质脆。

A.可见囊实性混合回声团，实性部分血流信号丰富，可探及低速低阻动脉血流频谱；B、C.可见囊性成分内另见一些结节状稍强回示，囊壁见较丰富血流频谱。图1 超声图

1.2术后病理 “左侧卵巢包块”查见肿瘤成分，结合免疫组化：“左侧卵巢包块”恶性黑色素瘤。IHC：Melan-A+++、S-100(++)、HMB-45(+++)、CK-P(-)、EMA(-)、CK7(-)、NSE(-)、CgA(-)、Ki67阳性率大于95%。AE/AE3(-),Vimentin(+，0),SMA(-),WT-1(-),P35(+,10%),CD34(-),BECL-2(+),CD117(-),desmin(-)，CD99(-),CK19(-),STAT6(+,胞浆)。“乙状结肠表面包块”查见肿瘤成分。病理图见图2。

A、B.HE染色瘤细胞可见清晰大红核仁；C.瘤细胞HMB-45+++。图2 病理图(200×)

1.3术后完善PET/CT 肿瘤腹膜广泛种植转移，右侧附件区病变不除外为原发病灶；腹腔中量积液，左侧肾上腺病变未伴糖代谢增高，多系腺瘤；右肾囊肿。右肺中叶结节倾向良性。左侧蝶窦炎。结合术中所见及术后病理检查及术后PET/CT结果，诊断：左侧卵巢恶性黑色素瘤ⅢB期。拟予以化疗后再次行分期手术，术后于2019年1月16日开始予以氮烯咪胺 300 mg 静脉用药D1～5+放腹水同时顺铂 90 mg 腹腔灌注化疗。化疗后患者仍反复腹痛腹胀不适，于2019年2月12日复查全腹部CT考虑：下腹部、盆腔内散在囊实性团块、结节影，大团块约11.8 cm×8.6 cm×8.5 cm，伴腹膜区、肠系膜脂肪间隙弥漫性结节，考虑恶性肿瘤性病变伴腹膜广泛转移可能，治疗效果欠佳，考虑短时间复发及转移，后患者拟择期返院行第2次化疗，因未来院，电话随访患者家属，患者于发病后100余天因“多器官衰竭”于当地医院抢救无效而死亡。

2 讨 论

2.1卵巢恶性黑素瘤概念 恶性黑色素瘤为生长在皮肤黏膜来源于神经外胚层组织的肿瘤，即胚胎在发育过程中神经外胚层细胞迁徙停留于各组织,在长期静止后恶变,是极少见的恶性肿瘤,其特征是产生黑色素。通常发生于皮肤、肾上腺，常见部位为脑、肺，少数转移到卵巢。而原发女性生殖道的黑色素瘤则不产生黑色素，也称为女性生殖道无色素黑色素瘤，属于黑色素瘤的特殊类型，甚是罕见。其发病年龄为11～75岁[2]，平均年龄38岁，大约 1/3为双侧累及，肿瘤平均直径为10 cm，大体常无特异性，仅见少部分病例为黑色或褐色，切面常可见小囊状结构，罕见有显著的囊[3]。预后较差，根据综合文献报道其发病时间最短可仅10余天，最长有20余年，而报道转移性病例中约20%原发肿瘤的病史大于5年[4]但其总体生存期一般不超过2年。女性生殖道的黑色素瘤首先于由PAOLA等[5]提出，在女性生殖系统好发外阴、阴道等部位，因正常卵巢不含黑色素母细胞，而卵巢畸胎瘤内的皮肤、脑膜、视网膜及幼稚神经脊等可含有黑色素母细胞，故大多数来源于成熟畸胎瘤的恶变，但也有部分原发于卵巢的恶性黑色素瘤不伴畸胎瘤成分[6]。而卵巢畸胎瘤中成熟性畸胎瘤和未成熟性畸胎瘤较常见，成熟性畸胎瘤恶变本身少见，常见恶变类型为鳞癌，其次为腺癌，恶变为黑色素瘤则更少见，有文献报道其发生率为0.2%～0.8%[7]。至今国内外报道该病病例数少，截至 2017 年国内外有完整临床病理资料的报道累计68例[8]，通过检索文献，2018-2021年新增8例，且报道病例大部分为卵巢畸胎瘤恶变为恶性黑色素瘤，本例病理切片中未见畸胎瘤的成分，考虑为卵巢原发性黑色素瘤，故更是罕见。

2.2临床表现及诊断 卵巢恶性黑色素瘤临床表现、体征可因病变浸润范围、大小、位置、转移部位不同而异。临床表现上轻者可无明显症状，而重者可因盆腔占位范围大有明显种植、转移时，表现为盆腔肿物、腹胀、腹痛、偶出现恶液质。而其转移一般先经淋巴道转移，中晚期很快经血道转移，转移的部位很广泛，但很少侵犯心内膜、脾脏、睾丸，并可从母体通过胎盘转移至胎儿，并有亲血管性恶性黑色素瘤，早期即行血管转移。其临床表现可因肿瘤扩散或转移引起腹水、胸水、黑尿，常有肺、肝、肾功能衰竭等症状，若有脑转移则出现颅内压力增高等症状。而辅助检查中可常发现盆腹腔包块、积液等。故卵巢恶性黑色素瘤因其临床症状及辅助检查缺乏特异性，术前诊断明确困难，且卵巢原发性恶性黑色素瘤组织结构和细胞形态复杂多变，在诊断时还应排除卵巢其他恶性肿瘤，当诊断困难时，可借助免疫组化确诊。现多采用FELDMAN[9]提出的：(1)没有卵巢外病灶；(2)单侧卵巢肿瘤有畸胎瘤成分；(3)有黑色素细胞的诊断依据，如镜下瘤细胞核深染、核仁明显，免疫组化阳性等；(4)有其他卵巢恶性肿瘤的相似临床症状及临床特点，如：发病年龄、腹痛、腹胀病史。本例患者38岁，有腹痛症状，体格检查、影像学检查均提示左侧附件囊实性、低混杂密度肿块影，血供丰富。有典型的卵巢恶性肿瘤临床表现及临床特点，术中见左侧卵巢大包块，组织脆、包膜已破裂，盆腹腔内膀胱、盆壁及肠管表面均见散在黑色物质黏附，对侧卵巢未见病灶累及，术后病理检查结合免疫组化诊断为卵巢恶性黑色素瘤。虽然此病理切片中未见畸胎瘤成分，但免疫组化中HMB45、S-100、Vimentin 3项确诊黑色素瘤关键指标均呈阳性反应。故本例诊断卵巢恶性黑色素瘤诊断充分。但仍需注意，岳育杨等[10]研究提示，粒层细胞瘤与卵巢恶性黑色素瘤之间可能会有交叉免疫表型，粒层细胞瘤S-100可呈阳性反应，卵巢恶性黑色素瘤也可能HMB45阴性反应，故在形态学检查中可尽量使用多种标志物联合检测。

2.3治疗和预后 原发性卵巢恶性黑色素瘤治疗以手术治疗为主，通常采取肿瘤细胞减灭术，有生育要求的患者，可行保留生育功能的分期手术，术后辅以放、化疗或免疫治疗。但若保留生育功能，需与患者充分沟通，即便保留生育功能，患者也可能因生存期短不能完成生育。卵巢黑色素瘤目前没有既定的治疗指南，化疗方案可按照生殖细胞恶性肿瘤的方案进行，如BEP、VAC方案等[11]。但也有文献报道部分卵巢原发性恶性黑色素瘤并不含畸胎瘤成分，组织来源尚不明确，且具有恶性黑色素瘤的生物学特点，故应采用恶性黑色素瘤的化疗方案，如顺铂、替莫唑胺、紫杉醇、达卡巴嗪等药物单药或联合化疗[12]。此外，还可加用免疫治疗药物抗-CTLA4疗法和抗-PD-1疗法[13]。现恶性黑色素瘤治疗指南指出：BRAF突变阳性的恶性黑色素瘤辅助治疗可使用BRAF抑制剂联合MEK抑制剂。但哪种治疗方案更适合原发性卵巢恶性黑色素瘤有待进一步研究。

本例病例38岁，结合患者临床表现、体格检查、相关辅助检查、病理检查考虑卵巢原发恶性黑色素肿瘤诊断证据充分。该病预后差，治疗后总体生存期一般低于2年，且其预后与是否浸润、扩散及转移、囊壁是否破裂等因素相关。该患者发现晚、起病急，分期晚，自发病到死亡历时3个月余。目前，恶性黑色素瘤的研究热点在于运用生物标志物进行早期诊断和药物反应预测，随着研究的进一步深入，有望实现其个体化和靶向治疗[14]。目前，早期诊断及治疗仍是诊治该病的重点。