肝细胞癌微血管侵犯的危险因素及其对预后的影响分析

谢伟选，柏杨，方征，朱庆洲，罗昆仑，

（1.中国人民解放军联勤保障部队第九〇四医院肝胆外科，江苏无锡 214044；2.安徽医科大学无锡临床学院肝胆外科，江苏无锡 214044）

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC） 是我国第四大常见恶性肿瘤，我国每年新发HCC 病例占所有恶性肿瘤病例的50% 以上[1-2]。目前，HCC 常见的治疗方式包括肝切除术、肝移植术、经导管动脉栓塞化疗术(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)、免疫治疗等，其中根治性切除是首选治疗方案。但是HCC 的术后复发严重影响患者生存时间，5年复发率达60%～100%[3]。有研究[4-5]报道显示，微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）是HCC 术后预后的重要危险因素。近年来研究[6-7]显示，HBV DNA 水平、中性粒细胞与淋巴细胞比值等对于HCC 发生MVI 有影响，但研究因素尚不全面。本研究旨在通过回顾性分析HCC 患者临床病理资料，分析影响MVI 的危险因素及其预后。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾分析2017年2月—2020年2月在中国人民解放军联勤保障部队第九〇四医院接受肝癌根治术的150 例HCC 患者资料，男85 例，女65 例；年龄32～89 岁，平均年龄54.02 岁。病理证实：42 例有MVI，108 例无MVI。本研究已通过中国人民解放军联勤保障部队第九〇四医院伦理委员会审查（审批号：2022-115）。

1.2 纳入标准和排除标准

纳入标准：⑴未使用放疗、化疗等抗肿瘤治疗；⑵行肝癌根治术，R0切除[8]；⑶术后病理证实为HCC；⑷术前CT、MRI 等检查未见MVI 的证据。排除标准：⑴使用放疗、化疗等抗肿瘤治疗；⑵有其他恶性肿瘤疾病史；⑶死于其他疾病；⑷临床病历资料不完整；⑸术中证实有淋巴结转移或远处转移。

1.3 观察指标

影响HCC 术后MVI 的危险因素分析：年龄、性别、术前甲胎蛋白（AFP）水平、肝功能Child-Pugh 分级、乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）DNA 定量、血红蛋白（hemoglobin，Hb）水平、血小板（platelet，PLT） 水平、白蛋白（albumin，ALB） 水平、总胆红素（total bilirubin，TBIL） 水平、肿瘤最大直径、肝硬化、肿瘤数目。随访情况：术后总体生存情况。

1.4 MVI的诊断标准[9]

MVI 是指于内皮细胞衬覆的血管腔可发现癌细胞巢团。常见于癌旁肝组织门静脉小分支（包含肿瘤包膜内血管），也可见于肝静脉分支、肝动脉分支、胆管以及淋巴管。

1.5 随访

门诊复查和电话随访，了解患者术后的生存时间，随访时间截至2021年2月。

1.6 统计学处理

单变量分析采用χ2检验，多变量分析采用Logistic 回归分析。绘制生存曲线和生存率计算采用Kaplan-Meier 法，生存分析采用Log-rank 检验。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 HCC患者MVI的影响因素分析

单变量分析结果显示：患者肿瘤最大直径、术前AFP 水平、术前PLT 水平是影响HCC 患者MVI的相关因素（均P<0.05）；性别、年龄、肝硬化、HBV 定量、术前肝功能Child-Pugh 分级、术前Hb水平、术前ALB 水平、术前TBIL 水平与HCC 患者的MVI 无明显关系（均P>0.05）（表1）。多变量分析结果显示：术前AFP 水平、术前PLT 水平、肿瘤最大直径是影响HCC 患者MVI 的独立危险因素（均P<0.05）（表2）。

表1 HCC患者MVI影响因素的单变量分析[n(%)]Table 1 Univariate analysis of influencing factors for MVI in HCC patients[n(%)]

表2 HCC患者MVI影响因素的多变量分析Table 2 Multivariate analysis of influencing factors for MVI in HCC patients

2.2 随访和生存情况

150 例患者均获得随访，随访时间12～48 个月，中位随访时间26 个月。42 例有MVI 患者术后1、2年总体生存率分别为76.19%、47.20%，108 例无MVI 患者术后1、2年总体生存率分别为91.67%、78.70%，两组间上述指标比较，差异均有统计学意义（χ2=4.527，P<0.05）；（χ2=5.772，P<0.05）；42例有MVI 患者术后中位生存时间为23 个月，108例无MVI 患者术后中位生存时间为34 个月，两组术后生存时间差异有统计学意义（χ2=14.516，P<0.05）（图1）。

3 讨 论

MVI 被认为是HCC 发生侵袭转移的早期阶段。尽管MVI 的作用机制暂未明确[8]，但多数国内外研究[10-11]认为MVI 影响HCC 的预后。MVI 诊断的金标准是病理检查，另外CT、磁共振、放射组学等影像学方法对MVI 的预测也有较好的效果[12-13]。但是国内外仍缺乏能够系统性评价MVI 进展的体系。本文通过单因素分析和多因素分析，来选择临床上多见的常规检查指标去评估MVI 的进展程度。

有研究[14-17]显示，肿瘤直径大小是发生MVI 和HCC 术后复发的重要危险因素。伴随肿瘤直径增大，HCC 患者发生MVI 和术后复发发生率逐步升高[18-20]。Margon 等[21]研究报道显示，将1 073 例HCC患者以肿瘤直径大小分为<3.0 cm、3.0～5.0 cm、>5.0～6.5 cm 和>6.5 cm 4 组，4 组MVI 发生率分别为25%、40%、55%和63%。本研究将不同肿瘤直径大小患者分为两组，其中肿瘤直径≤5 cm 共有102 例，22 例发生MVI，MVI 发生率为21.57%。肿瘤直径>5 cm 共有48 例，20 例发生MVI，MVI 发生率为41.67%。通过单因素分析和多因素分析显示，肿瘤直径大小是HCC 患者发生MVI 的独立危险因素。HCC 患者肿瘤直径大小与MVI 发生率密切相关，随着肿瘤直径增大，MVI 的发生率逐渐升高。

AFP 由HCC 细胞合成分泌到患者血液中，是HCC 最常见的诊断及疗效观察指标之一[22]。Murray等[23]研究结果显示，AFP 升高是HCC 术后1年内复发的重要危险因素，Zhou 等[24]研究结果显示，术前AFP>250 µg/L 是HCC 术后半年内复发的独立危险因素。本研究将不同术前AFP 水平患者分为AFP≤10 µg/L、10～400 µg/L 和≥400 µg/L 3 组，3 组MVI 发生率分别为10.81%、23.53%和41.94%。通过单因素分析和多因素分析显示，术前AFP 水平是HCC 患者发生MVI 的独立危险因素，与上述结果相一致。

PLT 是机体血液系统的重要组成，参与凝血机制、炎症反应机制。有研究[25]显示，在HCC 患者中，术前PLT 越低，MVI 发生率越低。另外，有国外文献[26-27]指出，活化PLT 与肿瘤细胞相结合可加快肿瘤进展。本研究将不同术前PLT 水平患者分为PLT≤200×109/L 和PLT>200×109/L 两组，其MVI 发生率分别为22.11%和38.18%。通过单因素分析和多因素分析显示，术前PLT 水平是HCC 患者发生MVI 的独立危险因素。

国内有研究[28]显示，将HCC 患者分为无MVI组、低风险MVI 组（侵犯的微血管数≤5 个和侵犯距离≤1 cm）、高风险MVI 组（侵犯的微血管数>5 个或侵犯距离>1 cm），比较各组术后生存情况。结果显示：前两组累积生存率和无瘤生存率均优于高风险MVI 组。本研究结果显示，有MVI 患者术后1、2年总体生存率明显低于无MVI 患者，这与既往研究[29]结果一致。

综上所述，肿瘤最大直径、术前AFP 水平、术前PLT 水平是HCC 患者发生MVI 的独立危险因素，有MVI 的患者比无MVI 的患者预后更差。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。