肝动脉灌注化疗与经动脉化疗栓塞/栓塞治疗不可切除肝细胞癌疗效与安全性系统评价和Meta分析

赵益，程盛，王永琛，黄平

（1.重庆医科大学附属第一医院肝胆外科，重庆 400010；2.重庆市垫江县人民医院泌尿外科，重庆 408300）

肝癌是全球第六大最常见的癌症和第三大癌症死亡原因，2020年约有新增病例90.6 万例和相关死亡病例83 万例[1]。近30年来，全球肝癌发病率和病死率一直呈上升趋势[2]。 肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC） 占原发性肝癌的75%～85%[1]。手术切除被认为是HCC 的潜在根治性治疗选择之一[3]。但由于早期症状不典型，70%的患者在确诊HCC 时已经无法进行手术[4]。

经动脉化疗栓塞 （transarterial chemoembolization， TACE）和经动脉栓塞（transarterial embolization，TAE），目前被公认为是治疗不可切除HCC 的常用方法之一[5-6]，并且TACE和TAE 治疗的疗效相似[7]。但TACE/TAE 在改善预后方面并不能令人满意，而且栓塞后由于肿瘤供血动脉的代偿性增生，导致TACE 术后复发率高[8]。另外，TACE/TAE 存在对部分患者治疗无效、不良反应发生率较高、栓塞综合征等情况[9-11]。

肝动脉灌注化疗（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）通过肝动脉输液装置长时间持续输注化疗药物，从而增加了肝内药物的浓度并降低全身毒性[12]。在亚洲国家，HAIC 已用于治疗晚期肝癌，并且取得了良好的治疗效果[13-14]。有研究[15-18]表明，HAIC 治疗可明显延长晚期HCC 患者的总生存期（overall survival，OS），并且在HCC伴门静脉侵犯患者中具有可接受的毒性作用，是晚期HCC 患者安全、有效的治疗选择。

理论上，相比TACE/TAE，HAIC 能够明显增加化疗药物总剂量，延长高浓度化疗药物的作用时间，并且不使用栓塞剂，可以避免栓塞综合征、异位栓塞等不良事件的发生，具有更好的安全性和有效性[19]。但是，很少有研究直接将HAIC 与TACE/TAE 进行比较，因此，笔者系统地搜索和分析了现有文献，以评估HAIC 与TACE/TAE 治疗不可切除HCC 的疗效和安全性。

1 资料与方法

本研究根据系统评价和Meta 分析的首选报告项目PRISMA2020 声明进行， 并且已预先在PROSPERO 网站上进行注册（注册号CRD42021273535）。

1.1 文献检索策略

从PubMed、OvidSP、Cochrane Library、Web of Science、万方数据库、中国知网及维普中文期刊数据库中进行系统检索，查找截至2021年8月14日发表的有关HAIC 和TACE/TAE 治疗不可切除HCC的文献。 英文检索词包括： TACE、 TAE、TransarterialChemoembolization、Transarterial Embolisation、 HAIC、 Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy、Hepatic Artery Infusion Chemotherapy、Hepatocellular Carcinoma、 Hepatocellular Carcinomas、HCC、 Liver Cancer、 Liver Cancers、 Liver Cell Carcinoma、 Liver Cell Carcinomas、 Hepatoma、Hepatomas。中文检索词包括：肝癌、肝细胞癌、肝动脉灌注化疗、HAIC、TACE、TAE、栓塞、动脉化疗。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：⑴临床试验（随机对照试验、非随机试验）、前瞻性或回顾性队列研究和病例对照研究；⑵目标人群：临床或病理诊断的HCC 患者，并且肿瘤不适合手术切除[参考原发性肝癌诊疗规范（2019年版）[20]肝癌切除的适应证]；⑶两组的治疗措施分别为：HAIC 治疗、TACE/TAE 治疗；⑷研究结果包括总生存期（OS）、无进展生存期（progress-free survival， PFS）、 肿瘤客观反应率（objective response rate， ORR） 和疾病控制率（disease control rate，DCR）4 项指标中至少1 项[完全缓解（complete response， CR）， 部分缓解（partial response，PR），疾病稳定（stable disease，SD），ORR= （CR+PR）/总人数，DCR= （CR+PR+SD）/总人数]。排除标准：⑴信件、个案报道、综述、评论、书籍和会议摘要等；⑵同时接受HAIC 和TACE/TAE 治疗；⑶包含重复数据的研究；⑷其他类型肝癌，例如肝内胆管癌、转移性肝癌，或同时合并有其他恶性肿瘤。

由2 名研究者根据上述纳入及排除标准独立地进行文献筛选，若两者未能达成共识，则征询第3 名研究者的意见，并通过共识做出最终决定。

1.3 数据提取及质量评估

所有基线特征数据均直接从已发表的文章中提取。若研究未报道具体的生存数据，则从生存曲线和PFS 曲线中提取相应数据，具体方法参考Tierney 等[21]和周支瑞等[22]的研究。研究质量评估由2 名研究者独立进行。使用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS） 来评估纳入研究（非随机对照试验，观察性研究）的质量。使用病例选择、可比性和结果3 个方面，共九项指标来评估研究并给予星级评价，总分9 分，当得分≥5 分认为是高质量研究。在质量评估过程中，如有异议，将通过讨论或必要时与第3 名研究者协商解决。

1.4 统计学处理

使用Review Manager 5.4 软件计算具有95%CI的相对危险度（relative risk ratio，RR），以分析肿瘤反应和不良事件。计算出具有95%CI的合并风险比（hazard ratio，HR），用于OS 和PFS 的分析。HR的自然对数及其标准误（standard error，SE）使用Tierney 等[21]文献中提供的计算公式进行计算。使用I2统计量评估研究之间的异质性程度，当I2>50%和P<0.10 时，认为异质性差异有统计学意义，使用随机效应模型进行汇总研究。若无显著异质性，则使用固定效果模型。通过改变效应量模型，或者逐一去除每一个纳入研究后再进行效应量合并，进行敏感度分析。通过Stata 17 软件进行Egger's 检验，定量分析发表偏倚。除特别说明外，P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 检索结果

共检索到2 363 篇文献，其中英文文献1 317 篇，中文文献1 046 篇。具体包括：PubMed 351 篇、Cochrane Library 66 篇、 OvidSP 448 篇、 Web of Science 452 篇、万方数据库650 篇、中国知网114 篇、维普中文期刊数据库282 篇。剔除重复文献，并浏览文题和摘要后，剔除2 341 篇。仔细阅读摘要和全文后，由于各种原因（两组中有一组不是采取HAIC 治疗，或另一组不是采取TACE/TAE 治疗，或其中一组同时接受HAIC 和TACE/TAE 治疗）再次剔除17 篇，最终5 篇英文文献[23-27]并被纳入数据分析（图1）。

2.2 文献基本特征

纳入的5 篇文献[23-27]中，共475 例患者，其中223 例接受HAIC 治疗，252 例接受TACE/TAE 治疗。Li 等[23]研究中进行了倾向评分匹配（propensity score matching，PSM），PSM 前HAIC 组和TACE 组分别为101 和131 例，PSM 后两组均为67 例，选取PSM 后（总共377 例患者，HAIC 组189 例，TACE/TAE 组188 例）基线特征、肿瘤反应、OS、PFS 等数据进行Meta 分析。由于Li 等[23]研究中未报道PSM 后治疗相关不良事件的相关数据，故采用PSM前的数据进行不良事件的统计分析。5 项研究中，1 项[27]来自韩国，其余4 项[23-26]来自中国。包括2 项非随机同期对照试验[24,27]（non-randomized concurrent controlled trial， NRCCT） 和3 项回顾性队列研究[23,25-26]（retrospective cohort study，RCS）。各组患者肝功能状态均为Child-Pugh 分级A～B 级或ALBI 分级1～2 级，肝炎病毒类型均以乙肝为主。Tsai 等[26]研究中患者平均年龄较大；除Hu 等[25]外，其余4 项平均或中位肿瘤直径均>10 cm；Tsai 等[26]中HAIC 组平均甲胎蛋白（AFP）水平（31 848 ng/mL）明显高于TACE 组（7 526 ng/mL）；除Li 等[23]外，其余3 项均无肝外转移；Hu 等[25]研究中同时联合使用索拉非尼治疗。纳入研究的基本特征及NOS评分见表1。

表1 纳入研究的基本特征及质量评价Table 1 Basic characteristics and quality evaluation of the included studies

表1 纳入研究的基本特征及质量评价（续）Table 1 Basic characteristics and quality evaluation of the included studies （continued）

2.3 Meta分析结果

2.3.1 疗效情况 每项研究均报告了OS、无进展生存期（PFS）、客观反应率（ORR）和疾病控制率（DCR） 4 个指标中至少1 个（表2）。4 项研究[23,25-27]报道了OS 结果，Meta 分析表明，HAIC 组的OS 明显长于TACE/TAE 组，差异有统计学意义（HR=0.39，95%CI=0.18～0.86，P=0.02）（图2A）。3 项研究[23-25]报道了PFS 结果，Meta 分析结果提示，两组的PFS 差异无统计学意义（HR=0.34，95%CI=0.11～1.04，P=0.06）（图2B）。4 项研究[23-25,27]报告了ORR 和DCR 数据，Meta 分析表明，HAIC 组的ORR （RR=3.82， 95%CI=2.41～6.04，P<0.000 01）和DCR（RR=1.52，95%CI=1.12～2.05，P=0.006）均高于TACE/TAE 组（图3）。

表2 纳入研究报告的疗效指标Table 2 Efficacy variable reported in the included studies

2.3.2 不良事件 除Tsai 等[26]外，其余4 项研究[23-25,27]均报道了不良事件的相关数据。Meta 分析表明，对于任何等级的不良事件，HAIC 组发生血小板减少症（RR=1.59，95%CI=1.04～2.44，P=0.03）和腹泻（RR=4.57，95%CI=2.01～10.37，P=0.003）的风险较高于TACE/TAE 组，而丙氨酸氨基转移酶（ALT） 升高（RR=0.57， 95%CI=0.35～0.92，P=0.02）、高胆红素血症（RR=0.37，95%CI=0.26～0.53，P<0.000 01） 发生的风险低于TACE/TAE 组；对于3～4 级不良事件，HAIC 组发生白细胞减少症的风险高于TACE/TAE 组（RR=6.32，95%CI=1.71～23.28，P=0.006）；而无论是3～4 级或任何等级的不良事件，HAIC 组发生发热的风险均低于TACE/TAE组，差异有统计学意义（P<0.05），两组的贫血、中性粒细胞减少症、低蛋白血症、腹痛、呕吐等发生情况比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）（表3）。

表3 HAIC和TACE/TAE治疗不可切除HCC的不良事件Table 3 Adverse events of HAIC and TACE/TAE for treatment of unresectable HCC

2.4 敏感度分析

改变效应量模型后进行分析，各组异质性变化不大，并且结果仍是OS、ORR、DCR 支持HAIC 组，PFS 两组间差异无统计学意义。通过逐一去除每一个纳入研究后再进行效应量合并，汇总分析异质性的变化情况（表4）。结果提示，汇总的OS 和PFS 整体异质性较大，I2分别为76%和81%。对于OS，去掉Hu 等[25]后，各研究间异质性明显降低（I2=7%，P=0.34），HAIC 组的OS 的仍然长于TACE/TAE 组，差异有统计学意义（HR=0.66，95%CI=0.51～0.86，P=0.002）；而逐个去掉其他几篇研究后异质性变化不大。对于PFS，去掉Hu 等[25]的研究后，异质性明显降低（I2=0%，P=0.67），HAIC 组的PFS 长于TACE/TAE 组，差异有统计学意义（HR=0.56，95%CI=0.43～0.73，P<0.000 1）；而逐个去掉其他几篇研究后异质性变化不大。说明Hu 等[25]可能为OS 和PFS 结果的异质性来源。汇总的ORR 未见明显异质性（I2=0%，P=0.63），去掉任何一篇，异质性均无明显变化，结果均是HAIC 组优于TACE/TAE 组，说明结论较稳定。汇总的DCR结果有异质性存在（I2=58%，P=0.07），去掉Li等[23]后，异质性明显降低（I2=0%，P=0.71），HAIC组的DCR 仍显著高于TACE/TAE 组，差异有统计学意义（RR=1.77，95%CI=1.37～2.30，P<0.000 1）；而逐个去掉其他几篇研究后异质性无明显变化。说明Li 等[23]可能为异质性来源。

表4 逐篇排除文献进行敏感度分析Table 4 Excluding articles for sensitivity analysis

2.5 发表偏倚

对汇总的OS、 PFS、 ORR 和DCR 指标行Egger's 检验，P值分别为：0.461 6、0.719 2、0.329 7和0.023 0，表明OS、PFS 和ORR 未见明显发表偏倚，而DCR 可能存在发表偏倚。

3 讨 论

本研究评估了HAIC 和TACE/TAE 在不可切除HCC 患者治疗中的有效性和安全性，结果提示，对于不可切除HCC 患者，HAIC 治疗后的OS、PFS、ORR 和DCR 均优于TACE/TAE。HAIC 发生骨髓造血功能抑制（血小板减少症、白细胞减少症）和腹泻的风险较TACE/TAE 高，而发生肝功能损伤（ALT 升高、高胆红素血症） 和发热的风险较TACE/TAE 低，两组的贫血、中性粒细胞减少症、低蛋白血症、腹痛、呕吐等发生情况无明显差异。说明HAIC 是治疗不可切除HCC 安全、有效的选择，但在HAIC 治疗前、治疗过程中及治疗后应特别注意反复多次查血常规，若出现血小板和白细胞减少情况，及时给予重组人白介素11、人粒细胞刺激因子注射液等药物对症治疗，必要时需减慢或暂停动脉输注化疗药物。若HAIC 治疗后出现长期反复腹泻、呕吐、腹痛等症状，应在对症治疗的基础上加强补液、维持水电解质平衡并适当给予静脉营养支持，同时应警惕消化道出血、穿孔等意外发生，建议及时行胃、肠镜检查，对消化性溃疡、胃炎、结肠炎、肝硬化食管胃底静脉曲张等及时给与相应治疗。

据统计[1]，2020年我国HCC 新发病例41 万，死亡病例39 万，HCC 在我国恶性肿瘤发病率中居第4 位，病死率居肿瘤致死病因的第2 位。TACE/TAE 治疗是中晚期HCC 最常见的局部治疗方式之一[8,28]。近年来，HAIC 在亚洲地区中晚期HCC患者的治疗中逐渐展现出了令人惊喜的效果。在日本和韩国，晚期HCC 患者普遍采用以顺铂为基础的HAIC 治疗[28-30]，Zaizen 等[31]报道：与索拉非尼相比，顺铂HAIC 显著延长OS（15.6 个月vs.11.0 个月，P=0.015 7）。我国则是以含有奥沙利铂、氟尿嘧啶、亚叶酸钙的FOLFOX 方案的HAIC 为主，使HCC 患者在OS、PFS、ORR 等方面均有明显获益[15-17]。但具体哪种化疗方案的HAIC 疗效及安全性更好，目前尚无定论。在本研究纳入的5 篇文献中，2 篇[26-27]使用的是以顺铂为基础的HAIC，3 篇[23-25]使用的是FOLFOX 方案的HAIC。由于纳入研究数量较少，无法进行可靠的亚组分析来确定不同HAIC 化疗方案之间的疗效及安全性差异。因此，需要更多的研究来进一步确定不同化疗方案的差异，以便于为患者提供更合适的治疗方案。

在本研究的OS、PFS 和DCR 汇总结果中观察到明显的异质性。在敏感度分析中，结果提示Hu等[25]可能为汇总的OS 和PFS 的异质性来源，考虑原因可能为：在Hu 等[25]中，HAIC 组平均治疗周期（5 次）明显多于TACE/TAE 组（1 次），并且HAIC组同时接受索拉非尼联合治疗的患者比例（63.6%） 明显高于TACE/TAE 组（4.2%），故相对于其他几项研究，该研究中HAIC 组比TACE/TAE组远期治疗效果明显更好，两组间OS、PFS 差异也更加显著。对于汇总的DCR，结果提示Li 等[23]可能为异质性来源，考虑原因可能为：在Li 等[23]中部分患者肿瘤分期较晚，并且HAIC 组（57.1%）肝外转移患者比例明显高于TACE/TAE 组（30.8%），导致HAIC 组肿瘤反应较差，与TACE/TAE 组DCR 差异无统计学意义（P=0.472），而其他3 项研究中两组的DCR 均有统计学差异（P=0.033、0.004、0.002）。然而，纳入患者、研究方法、统计分析等各个环节的差异均可能导致结果的异质性，因此需要更深入的研究来进一步确定异质性来源。

为进一步验证研究结果，笔者再次提取Li等[23]研究中PSM 前的基线特征、肿瘤反应、OS、PFS 等原始数据重复进行之前的统计分析过程，结果仍是：HAIC 组的OS、ORR 和DCR 3 项指标均优于TACE/TAE 组，差异有统计学意义（P<0.05），排除可能的异质性来源后结果仍支持HAIC；两组的PFS 比较，差异无统计学意义（P>0.05），在敏感度分析排除可能的异质性来源后，HAIC 组的PFS长于TACE/TAE 组，差异有统计学意义（P<0.05）；OS、PFS 和DCR 汇总结果中观察到明显的异质性，并且最终确定可能的异质性来源及可能的原因与前次结果相同。

值得注意的是，除了本文中所纳入的5 篇研究以外，有一项正在进行的针对不可切除的大肝癌的HAIC 与TACE 治疗对比的多中心随机对照研究[32]（NCT02973685） 已取得初步成果， 并在2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上进行了口头报告：与TACE 相比，接受HAIC 的患者的中位OS 更长（23.1 个月vs.16.07 个月，P<0.001），中位PFS 更长（9.63 个月vs.5.40 个月，P<0.001），ORR 更高[（RECIST：45.9%vs.17.9% ，P<0.001）；（mRECIST：48.4%vs.32.7%，P=0.004）]，手术转化率更高（23.8%vs.11.5%，P=0.004），严重不良事件发生率更低（19%vs.30%，P＝0.03）。该结果与本研究结论相一致。另外，还有一项大型的全国多中心临床研究（ChiCTR2000038494）正在进行中。期待有更多、更高质量的大样本随机对照研究进一步评估HAIC 与TACE/TAE 治疗不可切除HCC 的疗效及安全性。

本研究仍存在一些局限性：缺乏随机对照研究的纳入，患者没有随机入组，这可能导致结果的选择偏倚，不可避免地高估或低估测量的效果；另外，纳入研究的数量及患者人数相对较少，并且所有评估的人群都来自亚洲国家，缺乏其他种族患者的参与。

综上，与TACE/TAE 相比，HAIC 具有更好的肿瘤反应、更长的生存期以及可接受的不良反应，是不可切除HCC 患者更好的治疗选择。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。