50例晚期恶性肿瘤患者免疫治疗副反应的临床观察

叶蕴瑶，韩高华，徐 洁，李祎萍，张思慧

（泰州市人民医院 肿瘤科，江苏 泰州 225300）

免疫检查点抑制剂是恶性肿瘤治疗的重要突破，特别是对于晚期肿瘤而言，它改变了恶性肿瘤的治疗模式，提高了患者的生存期。但会引起一系列自身免疫性疾病和炎症性疾病，即免疫治疗相关副反应（irAEs）[1]。

针对程序性死亡蛋白1（programmed cell death 1,PD-1）/程序性死亡蛋白配体1（programmed cell death ligand 1,PD-L1）抑制剂是目前临床最常用的免疫检查点抑制剂，在使用抗PD-1/PD-L1抗体治疗的患者中，任何级别和高级别的irAEs发生率分别为64%和15～20%[2]，它可以累及任何一个器官或系统，内分泌腺、胃肠道、肺、皮肤、肝脏最常受累，中枢神经系统、心血管、肾脏、眼较少受累[3]。irAEs大多是短暂和轻微的，且较传统化疗而言，发生率相对较低，暂停ICI治疗和免疫抑制可以成功逆转多数副反应，但某些副反应，如免疫性心脏毒性、免疫性神经毒性，间质性肺炎致死率较高，可导致器官功能的永久损害，死亡率高达45%[4]。irAEs的临床特征相对隐匿，影像学改变不典型，早期难以发现，但进展迅速。特别是在目前免疫联合治疗模式广泛应用的背景下，某些症状体征往往被忽略或遮盖。因此，临床医生了解irAEs的表现形式、临床演变，对于早期发现、早期干预，避免严重副反应的发生至关重要。

本研究纳入了近2年我科收治的采用免疫联合治疗或免疫单药治疗的晚期恶性肿瘤患者，分析了irAEs的类型及发生率，采取的治疗措施及其预后。

1 材料与方法

1.1 临床资料选取2020年1月～2022年1月我科行免疫联合治疗或单免疫治疗的50例患者，肺癌13例（其中小细胞肺癌3例，非小细胞肺癌10例），食管癌9例，肾癌2例，胆管癌1例，胰腺癌3例，乳腺癌3例，卵巢癌2例，恶性黑色素瘤4例，肝细胞肝癌5例，胃癌5例，结肠癌3例。所有患者均为恶性肿瘤晚期，基线检查排除免疫治疗禁忌，ECOG评分0～2分。

1.2 方法本研究纳入患者采用免疫联合治疗（化疗或靶向治疗）或行免疫单药治疗，直至病情进展或不可耐受副反应。均采用PD-1治疗，包括特瑞普利单抗、信迪利单抗、卡瑞利珠单抗、帕博利珠单抗。采用的免疫治疗方式为特瑞普利单抗240mg静滴q3w（15例），信迪利单抗200mg静滴q3w（7例），卡瑞利珠单抗静滴200mg q3w（16例），帕博利珠单抗静滴200mg（12例）。结合患者临床检查及既往病史，排除其他药物（化疗及靶向）引起的不良反应。

2 结果

本组患者的中位年龄为52岁（32～83岁），男性38名（76%），所有患者均为IV期，有胸部放疗史5例（10%），行二线或三线治疗46例、一线治疗4例，采用单药PD-1单药共12例，采用PD-1联合化疗13例，PD-1联合靶向治疗25例。接受免疫治疗的中位治疗时间为8.3周期。50例接受免疫治疗的患者中，20例出现irAEs，其中特瑞普利单抗有5例出现irAEs，发生率为33.3%（5/15）,卡瑞利珠单抗有8例出现irAEs，发生率为50%（8/16），帕博利珠单抗有3例出现irAEs，发生率为25%（3/12）,信迪利单抗有4例出现irAEs，发生率为57.1%（4/7）。在研究总人群中，13例（26%）出现甲状腺功能减退，3例（6%）免疫性肺炎，1例（2%）免疫性肝炎，1例（2%）III°房室传导阻滞，1例（2%）糖尿病酮症酸中毒，1例（2%）动眼神经炎，7例（14%）出现反应性毛细血管增生症，均为卡瑞利珠单抗所致。甲状腺功能减退出现的中位时间为ICI治疗后10周，予以左旋甲状腺素片对症治疗同时继续免疫治疗患者耐受性好。3例出现免疫性肺炎者均有胸部放疗史。2例为II级免疫性肺炎，经积极抗感染、激素治疗后好转未再行免疫治疗。1例为IV级免疫性肺炎，因呼吸困难入院，入院即出现呼吸衰竭，病情进展迅速，入院当日患者死亡，见图1。1例采用单药免疫治疗，ICI治疗7周后出现免疫性肝炎，经大剂量激素治疗后好转，6周后恢复免疫治疗，耐受性良好。1例免疫性心肌炎，在首次ICI治疗后4周出现，心电图示III°房室传导阻滞，经大剂量激素及心脏起搏器置入治疗后好转，永久停用免疫治疗，见图2。1例患者基线无糖尿病，治疗22周后（单药免疫维持阶段）出现糖尿病酮症酸中毒，经积极补液等支持治疗后好转，持续使用胰岛素控制血糖，4周后恢复免疫治疗，耐受性良好。1例患者ICI治疗后22周出现动眼神经炎，表现为复视，右眼球运动受限，经激素、营养神经等对症处理后症状好转继续免疫治疗。具体见表1。

图1 3例免疫性肺炎胸部CT

图2 1例免疫性心肌炎

表1 20例免疫相关副反应患者临床特征

3 讨论

免疫检查点抑制剂ICIs治疗是肿瘤治疗的里程碑。ICIs通过抑制免疫应答的内在下调因子，从而增强宿主对肿瘤细胞的免疫应答。PD-1抑制剂在临床中得到了广泛应用。目前，除了进口的PD-1抑制剂，国产PD-1抑制剂特瑞普利单抗、信迪利单抗、卡瑞利珠单抗等相继在国内上市，患者有了更多的治疗选择。由于免疫治疗独特的作用机制，其毒性表现形式也有别于传统的化疗、放疗、靶向治疗。但临床研究及真实世界研究中关于irAEs的发生率数据差异较大，一项真实世界研究数据显示来自ICIs单药的任何级别的irAEs的发生率高达90%[5]，另一项Betrand等的meta分析显示，PD-1的总发生率超过27～78%[6]。除了瘤种的差异外，不同的药物在irAEs的发生率及毒性谱方面也存在一定的差异。阿替利珠单抗引起甲状腺功能减退、消化道副反应风险较高，帕博利珠单抗引起肺毒性及肝毒性发生率较高[7]。除此外，人种差异、疾病发展阶段、既往治疗、基础疾病均会对ICI毒副反应的发生率及毒性谱产生影响。

本研究纳入50例我科近2年来收治的采用PD-1治疗（包括免疫单药及免疫联合治疗）的恶性肿瘤患者，irAEs的发生率为40%（20/50）,与既往报道相比，发生率相对稍低。这可能源于本研究多数患者采用免疫联合治疗，某些副反应诸如恶心呕吐、腹泻、血小板下降与化疗副反应无法鉴别，故未纳入副反应统计中。本研究中的ICI的毒性谱涉及内分泌、肺、心脏、肝脏、皮肤及神经系统。其中，发生率最高的为甲状腺功能减退，并且我们发现在这些患者中大都出现TSH一过性的升高后很快转别为甲状腺功能减退，这与文献报道一致。内分泌毒性是ICI最常见的毒性反应之一[8]，受ICI影响的最常见内分泌器官为甲状腺，通常表现为甲状腺功能减退，有研究显示80%的患者经历最初的临床或亚临床甲状腺毒症后转变为甲状腺功能减退，转变中位时间为4～7周，提示其发生机制为甲状腺损伤引起的甲状腺炎。本研究中甲状腺功能减退患者均未出现明显临床症状，可能与定期甲状腺功能监测及即时干预有关，免疫治疗均继续且未出现不良后果。1例基线无糖尿病患者出现糖尿病酮症酸中毒，其继发于胰岛素缺乏性糖尿病（insulin-deficient diabetes,IDD），是一种罕见但致命性的内分泌副反应，高血糖进展迅速，很快进展为胰岛素缺乏症状，若无胰岛素即时干预，很快进展为糖尿病酮症酸中毒。在1项包含46例IDD的研究中，有71%（32/46）均发展为糖尿病酮症酸中毒才被诊断，可见其进展迅速[9]。本研究中1例患者出现免疫性心肌炎，在进行第二周期化疗联合免疫治疗前常规检查发现肌钙蛋白异常升高，患者无任何不适，心电图示完全性右束支传导阻滞，心脏彩超无异常发现。10小时后患者突然出现胸闷，频死感及晕厥，心电图检查示III°房室传导阻滞。免疫性心肌炎发病率约为1～2%，但死亡率高达27～46%[10]。联合ICI治疗的患者预后更差，死亡率高达76%。心肌肌钙蛋白是一种最为有效的心肌损伤标志物，对心肌炎的敏感性高达94～100%。此外脑利钠肽（n末端前）及肌酸激酶同工酶异常及重复心电图有助于早期诊断ICI免疫性心肌炎，心电图表现可见严重传导系统疾病（如完全性心脏传导阻滞）和室性心动过速。该例患者的诊治提示在ICI治疗期间的每次就诊中，无论患者有无临床症状，都应进行仔细的体格检查及实验室检查。本研究中唯一的死亡病例为1名免疫性肺炎患者，为食管癌晚期患者，既往有胸部放疗史，放疗期间出现过放射性肺炎，放疗结束后半年开始行卡瑞利珠单抗免疫治疗，但治疗18周后即因免疫性肺炎而死亡。本研究中3例放射性肺炎患者虽诊断及治疗经过不同，但既往均有胸部放疗史，放射治疗联合免疫治疗的协同效应已在多个临床试验和病例报告中显示。但胸部放疗与PD-1抑制剂引起的重叠肺毒性是值得关注的一个重要问题。还可能引起一种独特的肺炎模式——放射回忆肺炎（radiation recall pneumonitis，RRP），即在患者先前照射野出现炎症。

irAEs的早期诊断对于后续的治疗至关重要，但诊断的困难在于这些症状常常与癌症相关或其治疗相关的并发症重叠。治疗的核心为免疫抑制治疗。最为有效的药物为糖皮质激素，但对于某些特殊人群，如糖尿病患者、消化道溃疡病史患者等，糖皮质激素的使用可能会加重基础疾病，甚至引发其他并发症，需要密切监测。

综上所述，随着联合免疫治疗时代的到来，免疫治疗的应用范围和治疗人群不断扩大。影响多个器官的irAEs已成为ICIs应用前景的主要障碍。但本研究仅为小样本研究，存在一定的研究偏倚。还需要大样本研究，进一步深入探讨免疫治疗的毒性谱及各类型PD-1毒性谱的差异。对于irAEs的管理，特别是早期发现和早期干预，能使患者从免疫治疗中获得最大的临床效益。