低剂量替格瑞洛在高出血风险ACS病人PCI术后抗血小板治疗中的有效性及安全性分析

张莉莉

急性冠脉综合征(ACS)病人经皮冠状动脉介入(PCI)术后双联抗血小板治疗已成为共识。但是临床上ACS病人出血和缺血风险常同时存在，因此，对于ACS病人抗血小板治疗平衡出血和缺血的相关风险至关重要。对高出血风险(HBR)ACS病人PCI术后如何进行血小板治疗，需要评估治疗需求，在考虑缺血风险的同时，注意兼顾出血相关风险的评估，制定最佳抗栓治疗策略。替格瑞洛因起效快，抗血小板作用更强，目前更广泛地用于ACS病人围术期治疗，可明显降低心血管事件、大出血事件发生率[1]。替格瑞洛最常使用的剂量是90 mg，每日2次口服，其循证医学证据更多来自欧美人群。目前越来越多的研究证实，和欧美的高加索人群不同，亚裔人群在接受抗栓治疗时出血风险较高，缺血风险较低[2-3]。因此，探究亚裔人群高出血风险ACS病人最佳抗血小板治疗方案，特别是替格瑞最佳剂量具有重要的临床价值。本研究探讨与氯吡格雷相比，替格瑞洛(每次60 mg，每日2次口服)是否可以降低高出血风险ACS病人PCI术后缺血风险，同时比较其出血风险，为优化该类病人管理提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2016年1月—2018年7月在我院明确诊断为ACS的病人1 280例。排除标准：已知对阿司匹林、硫酸氯吡格雷、替格瑞洛过敏的病人；拒绝行介入治疗或者未行支架植入术病人；预期寿命小于1年的病人；需要抗凝治疗的病人；拒绝参加随访研究的病人。采用CRUSADE评分评估病人出血相关风险，其中CRUSADE评分>40分被认为高出血风险。共230例高出血风险病人被纳入该研究，其中15例失访，最终215例成功接受PCI治疗的高出血风险ACS病人被纳入本研究。本研究获得朝阳市中心医院伦理委员会批准，所有病人均签署知情同意书。

1.2 分组及治疗方法 根据抗血小板治疗方案的不同分为替格瑞洛组(101例)与氯吡格雷组(114例)。两组病人采用经桡动脉或股动脉PCI治疗，术中静脉注射普通肝素抗凝并维持激活全血凝固时间(ACT)在250～300 s。替格瑞洛组给予替格瑞洛每次60 mg，每日2次口服治疗；氯吡格雷组给予氯吡格雷每次75 mg，每日1次口服治疗。两组均服用阿司匹林100 mg，每日1次，既往未使用阿司匹林病人给予300 mg负荷量。

1.3 观察指标 有效性终点事件：包括住院期间及随访1年内全因死亡、靶血管再次血运重建(TVR)、支架内血栓形成、非致死性急性心肌梗死、非致死性脑卒中等在内的复合主要不良心脑血管事件(MACCE)。急性心肌梗死诊断标准参照2019年ACS急诊快速诊治指南[4]。安全性终点事件：比较住院期间及随访1年内小出血和大出血相关并发症，其定义参考BARC出血标准[5]。

2 结 果

2.1 两组临床资料比较(见表1)

表1 两组临床资料比较

2.2 两组手术相关资料比较(见表2)

表2 两组手术相关资料比较

2.3 两组有效性终点事件发生率比较 住院期间，替格瑞洛组复合MACCE发生率明显高于氯吡格雷组(10.9%与21.9%，P=0.043)；随访1年，替格瑞洛组复合MACCE和TVR发生率均明显低于氯吡格雷组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表3、表4。

表3 两组住院期间复合MACCE发生率比较 单位：例(%)

表4 两组随访1年复合MACCE发生率比较 单位：例(%)

2.4 两组安全性终点事件比较 住院期间，两组小出血、大出血发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05)；随访1年，替格瑞洛组小出血发生率明显低于氯吡格雷组(P<0.05)，大出血发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表5。

表5 两组安全性终点事件发生率比较 单位：例(%)

2.5 K-M生存分析 K-M生存分析显示替格瑞洛组1年无MACCE生存率明显高于氯吡格雷组(P=0.016)。详见图1。

图1 随访1年无MACCE生存分析

3 讨 论

以阿司匹林为基础，联合一种 P2Y12 受体抑制剂组成双联抗血小板治疗方案，可明显降低急性心肌梗死早期和长期MACCE的发生率[6]。但抗血小板方案在治疗缺血性疾病的同时，也不同程度地增加了出血风险，尤其对于高出血风险的病人。而出血，特别是大出血的发生，可明显降低病人PCI的临床获益，增加病人死亡率。因此，在这类人群中，兼顾出血和缺血事件至关重要。而探究合并高出血风险ACS病人PCI术后最佳抗血小板治疗策略具有重要的临床意义。

越来越多的证据证实，替格瑞洛可明显降低MACCE发生率，并且大出血事件增加不明显[1]。但是多数的循证医学证据是基于欧美人群的研究，与欧美高加索人群不同，亚裔人群抗栓治疗其缺血风险并不高，但是出血风险较高[2-3]。虽然亚裔人群存在更快的氯吡格雷慢代谢，但是使用氯吡格雷进行PCI术后的抗栓治疗缺血风险增高不明显[7]。同时研究证实在亚裔ACS病人中，每日两次口服60 mg替格瑞洛和标准剂量相比，在1个月的血小板抑制率未见明显差异[8]。因此，本研究拟探究60 mg替格瑞洛在高出血风险ACS病人中的疗效，探讨其出血和缺血事件的发生情况。本研究表明，合并高出血风险ACS病人成功接受PCI术后使用替格瑞洛60 mg，每日2次口服可明显降低复合MACCE和小出血相关风险。

60 mg的替格瑞洛制剂于2018年3月在我国上市，研究证实，相较于氯吡格雷冠状动脉慢性完全闭塞性病变(CTO)PCI术后接受小剂量替格瑞洛可明显降低MACCE发生率，同时可有效降低小出血事件发生率[9]。王宁宁等[10]研究发现，急性心肌梗死病人PCI术后接受60 mg替格瑞洛治疗可降低小出血事件发生率，且未增加MACCE。这些小样本研究均证实小剂量替格瑞洛的有效性和安全性。本研究也发现与氯吡格雷相比，使用小剂量替格瑞洛可降低高出血风险ACS病人MACCE和小出血事件发生率。对于高出血风险合并高缺血风险人群，推测60 mg替格瑞洛使用安全性及存效性要优于标准剂量氯吡格雷。

抗血小板治疗在兼顾缺血的同时更应注意出血相关风险。因此，在临床实践中，需要充分了解ACS病人的危险分层，注意基于指南明确病人的出血和缺血相关风险高低，熟悉不同抗血小板药物的特性和注意事项，综合评估获益与风险，为病人制定个体化的治疗方案，从而改善病人预后。本研究为高出血风险ACS病人PCI术后抗血小板治疗提供一种新的临床思维，但是存在一定局限性：①本研究为小样本、单中心研究，纳入病人为高出血风险人群，研究结果不能推广至一般人群；②研究未进一步对氯吡格雷的代谢型进行检测，这可能造成一定的偏移；③研究未对血小板功能进行检测，只对终点事件进行观察性研究，具有一定的局限性。