脑小血管病相关认知障碍的中西医研究进展

李 琳，曾 嵘

脑小血管病(CSVD)是指脑内的小动静脉、穿支动脉及毛细血管发生病理性变化，引发了一系列的临床疾病[1]。脑小血管病多数起病隐匿，该病病人临床表现出认知障碍时易被病人及家属忽视。当病程发展至血管性痴呆时多表现为认知减退、步态异常、情绪抑郁、括约肌功能异常等。脑小血管病相关认知障碍(cerebral small vascular cognitive impairment，CSVCI)给社会带来沉重负担，而且严重影响了中老年人的生活质量。从当下社会来看，病情严重者发展为不可逆的血管性痴呆，这种趋势将会越来越成为困扰全球的严峻问题，同时，这一问题很可能导致全球人口结构发生变化[2]。因此，如何有效预防并治疗脑小血管病相关认知障碍成为今后迫切需要重视的问题。本研究从中医和西医两个角度对该病追根溯源，力求为临床治疗提供新的思路。

1 中医对认知障碍的研究

1.1 中医对认知障碍的命名 根据认知障碍临床特点，可将该病归属于中医学“善忘”“健忘”“痴呆”等疾病的范畴[3-4]。“善忘”“喜忘”等病名最早出现在《素问》和《灵枢》，但以“善忘”的描述出现最多。西晋王叔

和最早提出“健忘”一词，直至《千金翼方》才将“健忘”列为独立疾病的篇名。唐代以后将“健忘”作为中医经典书籍中专门描述人的记忆力下降的标准词汇[4]。《丹溪心法·健忘》记载：“戴云所言健忘者，事有始无终，言谈不知首尾，以此为病名”[5]。明代张景岳的《景岳全书》中专设 “癫狂痴呆”篇，随后清代陈世铎在其《石室秘录》和《辨证录》中对“痴呆”一病做了具体阐述。

1.2 病因病机

1.2.1 髓海空虚 众多医著中提到髓海和记忆的关系。《医述》中记载：“脑为髓海……脑髓纯者灵；杂音钝，耳目皆由以并令，放聪明焉”[6]。清初医家汪昂在《本草备要·辛夷》记载：“金正希先生曰：人之记忆，皆在脑中。小儿善忘，乃脑未满；老人善忘，乃脑渐空”[5]。脑为元神之府，脑主持思维、发生感情、产生智慧、控制行为、支配感觉、统帅周身，若脑中阳气空虚，不能运载精、血、津液上达，充养脑髓，则脑失所养，神失所用，可表现为记忆力减退、反应迟钝、感觉异常等，日久则发展成为认知功能障碍甚至痴呆。由此看出，脑主记忆，脑髓的充盛对于认知功能具有重要作用。

1.2.2 脏腑虚衰 董东梅等[7]认为健忘虽病位在脑，但与五脏关系也十分密切。有学者认为心与脑在生理上有相关性，提出老年痴呆与心相关，心脑失养，瘀、痰、热扰心脑是老年痴呆的发病机制[8]。有学者从“肺”论述，认为肺脏虚损，宣降失司，在老年痴呆发展过程中起重要作用[9]。董东梅等[7]认为情志所伤，痰瘀致忘也是诱发健忘的重要原因，如肝气不疏，痰浊、瘀血停滞，阻塞脉络发为健忘。陈旺琨等[10]从“脾胃”出发，认为脾胃虚弱功能失调，导致脑髓失养、痰湿内阻、气血失和、气机逆乱而发展为痴呆。《黄帝内经》记载：“肾不生则髓不能满”；肾主藏精，为先天之本，肾精乃脑髓化生之源，肾精足，则脑髓化生有源。若年老或久病，则肾精不足，致髓海不足，脑失所养，则出现思维反应迟钝、记忆下降等问题。

1.2.3 络脉失常 脾胃化生的水谷精微与肾之精气上充于脑，以充脑髓，养脑神。若肾精亏虚，脑髓失养，导致脑络失于濡养，日久络脉空虚。络中精、气、血亏虚，无法充养脑髓，致使神机失常。络脉细微，纵横交错，年老之人，易生痰、瘀，痰浊、瘀血留滞络脉，影响络中气血，致使神机异常。痰瘀互结是疾病的致病因素，也是病程中的病理产物。因此，络脉失养是基础，痰、瘀是病理因素[11]。

总之，认知障碍发病的病位在脑，与五藏相关，后代医家认为本病以脾肾两虚为本，痰浊瘀血为标，脏腑功能失调，蒙蔽清窍，脑髓失充。

1.3 中医治疗

1.3.1 中药治疗 血管性认知功能障碍(VCI)的中医证型尚未形成统一标准，因此，在治疗上医家们各有千秋，总结起来主要以疏肝解郁、化痰开窍、活血化瘀、平肝泻火治标，辅以扶正补虚、充养脑髓正其本。

1.3.1.1 从补肾益髓、扶正固本法探讨用药 清代汪昂在《医方集解》中言：“人之精与志皆藏于肾，肾精不足则志气衰，不能上通于心，故迷惑善忘也”。故血管性认知功能障碍早期和晚期重在补益肾精以治本。常用的补肾益髓方包括六味地黄丸和天王补心丹。有学者发现六味地黄丸可通过调节神经元和突触功能改善认知功能[12-13]。天王补心丹结合康复训练治疗脑卒中后导致的轻度认知功能障碍的一项临床研究发现，治疗组在简易精神状态量表(MMSE)与蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分方面优于对照组[14]。

1.3.1.2 从化痰、活血、平肝治本角度探讨用药 疾病中期邪气亢盛，易出现痰浊蒙窍、瘀阻脑络、心肝火旺的标证，治疗以驱邪为主，化痰、活血、平肝以治标。

王焘的地黄饮子具有补肝肾、化痰的功效，其功用与痴呆肾虚、痰瘀的病因病机相符，故有学者进行临床观察发现能改善脑梗死后痴呆病人的认知障碍[15]。王清任的血府逐瘀汤具有活血化瘀的功效，研究发现血府逐瘀汤能通过增加突出蛋白表达，改善神经功能缺损[16]。周仲瑛的天麻钩藤饮具有平肝清热的作用，刘雪景[17]选用天麻钩藤饮治疗血管性痴呆病人的有效率为90%，病人的认知和行为能力明显改善。

1.3.1.3 从络病角度探讨用药 古代医家擅长应用“取象比类法”，鸡血藤、雷公藤等藤类药的外形如人体经络，因此，针对气血、痰湿、痰火等所致的经络痹塞，常用藤类药通经络；也可使用虫类、味辛香散类药物，这些药物药性善走窜，能逐血络中瘀滞或锢闭之邪[18]；叶天士曾提出“大凡络虚，通补最宜”治法，常富业等[19]经过临床验证得出治疗痴呆加用血肉有情之品能明显提高疗效。

1.3.2 其他疗法

1.3.2.1 针刺法 针灸在治疗认知障碍中发挥的疗效已得到广泛认可。张议元等[20]报道针灸治疗轻度认知障碍的选穴规律，以针刺以督脉穴位为主，配以足少阳、足太阳经等经络的穴位，并以五输穴及原穴为主，多以百会、风池、神庭为主穴。与古代医家所述的“病变在脑，首取督脉”一致，督脉总督一身诸阳，具有调节阴阳、填精益髓、醒神开窍之功，可预防认知功能的下降。曲冰等[21]用针灸(水沟、双侧内关和三阴交，配以双侧悬钟和太溪，再加四神聪)配合西药疗效明显提高，这可能与针刺法使血清中降钙基因相关肽(CGRP)升高、视锥蛋白样蛋白-1(VILIP-1)降低，使脑部血流增加，并且减少神经元的损伤有关。

1.3.2.2 运动疗法 华佗言：“动摇则谷气得消，血脉流通而百病不得生”。中医的保健体育项目如太极拳和八段锦对改善认知功能具有一定疗效。杨利杰等[22]研究发现太极拳对脑卒中后合并认知障碍有显著改善作用。

2 西医对脑小血管病相关认知障碍的研究

2.1 脑小血管病、认知障碍、血管性认知功能障碍的定义 目前45%的痴呆是由脑小血管病引起的[23]。关于小血管病的定义有两个学说：直径学说和血管部位学说。直径学说认为脑小血管病是指脑的小动脉发生病变，累及血管直径为40～200 μm；血管部位学说认为脑小血管病是指因穿通入脑内的小血管结构及功能发生异常而导致的临床综合征[24]。认知障碍是指对定向、记忆、视空间、注意及计算等的一项或多项能力减退或损害[25]。脑小血管病相关认知障碍发病率逐渐升高，严重影响健康和生活幸福指数。

2.2 脑小血管病相关认知障碍的发病机制 脑白质供血比较薄弱，在大脑前动脉、中动脉、后动脉发出的穿支动脉和大脑软脑膜血管的穿支动脉发生病变时，脑白质区域容易发生缺血[26]。脑小血管在运输血液、调节脑血流量及物质交换等途径方面减弱，引起脑的微循环发生障碍并且使脑的血流量下降，致使认知功能出现障碍[27]。另有学者发现，三酰甘油(TG)与低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平过高损伤脑部小血管壁，导致血管腔狭窄、硬化甚至破裂，增加血管性认知功能障碍的发生风险[28]。

总之，现有的研究显示，脑小血管病导致认知障碍的发病机制涉及多方面，如脑灌注不足、炎症因素、乙酰胆碱神经递质缺乏等，具体机制尚未明确，有待进一步研究。

2.3 脑小血管病相关认知障碍的治疗

2.3.1 药物治疗 脑小血管病相关认知障碍不仅对病人躯体运动、心理及日常生活自理等方面造成不利影响，也降低了病人生活质量，因此，对病人进行积极的预防和干预尤为重要。治疗原则以处理脑小血管病极其危险因素和抗痴呆治疗[29]。现代医学治疗脑小血管病相关认知障碍时采用单纯西药或者中药西药联合运用。

2.3.1.1 西药治疗 胆碱酯酶抑制剂：胆碱能系统与人的记忆密切相关。国内多选用盐酸多奈哌齐，盐酸多奈哌齐通过抑制与记忆、学习能力相关的乙酰胆碱的分解，增加乙酰胆碱的浓度来发挥疗效，目前盐酸多奈哌齐已被临床研究证实是治疗脑小血管病相关认知障碍希望最大的药物[30]。

胆碱酯酶抑制剂联合改善认知的药物：国内改善人体认知的药物包括胞磷胆碱、奥拉西坦、石杉碱甲、长春西汀，奥拉西坦有助于磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺的合成，磷脂类能改善脑内代谢循环。有研究表明，奥拉西坦会促使大脑内三磷酸腺苷(ATP)/二磷酸腺苷(ADP)比值升高，致使核酸和蛋白质的合成增多有关，胆碱酯酶抑制剂和改善认知的药物合用能有效促进受损神经功能恢复[31]。

谷氨酸受体阻滞剂：美金刚作为非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA)拮抗剂，当谷氨酸以释放量多时，美金刚能减轻谷氨酸神经毒性；当谷氨酸量少时，美金刚能改善记忆过程所需谷氨酸的传递[32]。临床上单用谷氨酸受体阻滞剂治疗认知障碍应用较少。

尼莫地平：尼莫地平可改善小血管舒张功能，且易透过血脑屏障，可以在脑脊液中有较大的浓度。有临床研究证实尼莫地平可以改善脑小血管病导致的认知障碍[33]。

抗氧化药物：银杏叶提取物、维生素 E、褪黑素等。有研究发现，银杏叶提取物中的银杏总黄酮能清除自由基，以此来改善脑缺血症状和记忆力，同时具有改善脑血管阻力的作用[34]。

2.3.1.2 西药联合中药治疗 有研究发现，通心络胶囊合用尼莫地平可以改善脑血流灌注，保护血管内皮、调脂、抗炎、抗氧化等，对脑小血管病导致的轻度认知障碍有改善作用[35]。

此外，控制影响血管性认知功能障碍的高血压、糖尿病等危险因素情况下，合并使用他汀类药物调脂稳斑和抗血小板聚集药物等。阿托伐他汀通过降低人体载脂蛋白的分泌，有效改善认知功能受损[36]。有研究发现，西洛他唑通过抗血小板聚集，增加脑血流灌注，从而改善脑白质病变，提高病人认知功能[37]。

2.3.2 其他疗法 非药物治疗主要包括作业治疗、计算机重复经颅磁刺激、辅助认知训练等。

2.4 中西医预防脑小血管病相关认知障碍 治疗慢性病及对危险因素进行积极预防是治疗脑小血管病相关认知障碍的关键[38]。基于此理论提出以下建议：①生活中应对中老年群体进行健康知识普及，基层志愿者组织病人进行时间、空间及回忆能力训练，促进大脑思维活动；②《内经》讲究“和于术数”，太极拳、八段锦以及现代社会的广场舞、交谊舞，应多鼓励病人参与其中，锻炼过程中可增加老年人的氧流量和血流量，有助于改善记忆；③嘱咐病人阶段性监测血同型半胱氨酸(Hcy)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平，医师予以针对性干预；④对高血压、高尿酸血症及动脉粥样硬化等疾病的病人，嘱家属严格控制其日常饮食，尽量保证低盐、低脂饮食，加强体能训练。

3 小结与展望

随着脑小血管病相关认知障碍的相关研究越来越多，脑小血管病及后期带来的影响成为研究热点。随着神经影像学、神经电生理技术的不断进步，结合临床表现和专业的神经心理测评师可准确诊断该病，是关于疾病发病机制尚未明确。目前治疗重点主要以恢复肢体功能及延缓病情进展为主，对预防其危险因素方面未足够的重视，应高度警惕认知障碍发生的不可控危险因素，针对可控因素积极进行干预，进而避免病情发展为不可逆状态。期待建立全面反映脑小血管病病理改变的动物模型，通过分子生物学实验深入探索脑小血管病的发生机制，为病人的诊治提供理论基础和客观依据。