海马益智散治疗轻度血管性痴呆的随机双盲对照研究

张佳佳，朱晓东，陈红霞

血管性痴呆(vascular cognitive impairment，VCI)是由各种血管因素引起的从轻度认知功能障碍到痴呆的一类综合征[1]，血管性痴呆的发病率仅次于阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)，是痴呆的第2位病因[2]。在65岁以上的老年人群中，轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment，MCI)的总体患病率为20.8%，而在脑血管病和血管危险因素所致的轻度认知功能障碍病人中MCI病人所占比重高达42.0%[3]。早期干预治疗是改善病人认知功能的有效手段，做好二级预防，防止梗死再发，可以有效防止其进一步发展为痴呆[4]。当前血管性痴呆的治疗方法并不多，且治疗效果非常有限，目前临床上常以钙离子拮抗剂、胆碱酯酶抑制剂、脑细胞代谢和血液循环改善剂、自由基消除剂、抗氧化剂、非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂等药物辅助治疗血管性痴呆[5]，其中尼莫地平作为神经元保护剂，在脑血管疾病的辅助治疗方面较为常用[6-8]。近年来，中医药在改善病人认知功能和日常生活能力方面都表现出明显的优势，这主要基于中医药在应对复杂疾病方面的长期实践积累以及天然药物低毒副作用的优势[9-12]。海马益智散是乌鲁木齐市中医医院脑血管病专家杨椿年主任医师的临床经验方，该方在治疗血管性痴呆方面表现出良好的疗效，前期实验研究表明，海马益智散具有抗氧化应激，提高记忆力的作用[13]。本研究通过随机、双盲、对照研究方法，进一步评估海马益智散治疗血管性痴呆的有效性及安全性，同时也为临床治疗和中医药开发应用等方面提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取 2016年3月—2017年3月在乌鲁木齐市中医医院脑病科确诊为血管性痴呆病人120例，采用随机数字表分为观察组与对照组，每组60 例。随机方法与盲法的实施：通过 SAS 9.2 软件生成随机数字并产生随机分配结果，病人按照1∶1 的比例随机分为治疗组、对照组，由研究课题组指定专人负责管理，结果交由临床医生独立执行。盲法编码在随机化操作后制作，此过程由专人操作，其受试者顺序号及对应的随机数字和分组结果(即受试者分配到A组或 B 组)即为一级盲底，再将 A、B 两组用药编盲，此即为二级盲底(即 A组、B 组中哪一组使用中药或安慰剂)，并依顺序随机编制每位受试者的治疗编号，所有操作过程记录并妥善保存在密封的信封中，由非研究人员保管。本研究方案通过乌鲁木齐市中医医院伦理委员会审核批准。

1.2 诊断标准 参照1995年全国第四届脑血管病会议制定的脑卒中相关标准及2006《中国防治认知功能障碍专家共识》所拟定血管性痴呆的诊断标准：①不符合老年性痴呆标准；②认知损害被认为是血管性，有突然起病、阶梯样病程、斑片状认知损害的证据；③有动脉粥样硬化证据、局灶体征和影像学证据；④主诉记忆障碍，且有知情者证实；⑤生活和社会功能降低，日常生活能力量表(ADL)评分<26分(20项版本)。

1.3 病例纳入和排除标准 纳入标准：①通过画钟试验(Clock Drawing Test，CDT)分级标准判定为轻度者；②行简易精神状态量表(MMSE)评估，文盲<17分，小学<20分，中学及以上<24分；③签署知情同意书。排除标准：①意识障碍；②其他神经系统损害所致的痴呆(如阿尔茨海默病)；③全身性疾病所致的痴呆；④精神障碍(如抑郁症)；⑤严重心、肾功能不全，消化性溃疡活动期；⑥活动性癫痫；⑦未按规定用药，资料不全等影响疗效或安全性判断者；⑧正参加其他临床试验的病人；⑨研究人员认为不适合临床试验者。

1.4 剔除标准和脱落处理 剔除标准：①不符合纳入标准而纳入的病例；②纳入后未曾用药的病例；③因病情需要转科治疗不能完成研究者；④在观察过程中因其他疾病转院，不能完成疗程者；⑤发生严重不良事件或并发症，不能继续接受临床研究而中止者。脱落处理：填写临床观察表，对已完成的项目评估、分析脱落病例终止研究的主要原因。

1.5 治疗方法 两组病人均遵医嘱进行常规治疗，包括：①稳定血压、血糖，控制感染，维持水电解质平衡及对症支持治疗，脑卒中的其他基础治疗；②改善认知功能的治疗(口服尼莫地平片，每次30 mg，每日3次)；③定期进行健康教育活动，对受试者的行为和生活方式进行干预；④积极干预脑卒中的其他危险因素，如指导病人控制低盐，低脂饮食，戒烟，控制体重和饮酒。

观察组在常规治疗基础上加用海马益智散(由海马、益智仁、肉苁蓉、远志、菖蒲等组成，由乌鲁木齐市中医院制剂室生产)进行治疗，为减少胃肠道刺激采用散剂罐装胶囊的形式。服用方法：口服，每次3粒，每日3次，疗程为3个月。对照组在常规治疗基础上加用安慰剂，采用淀粉罐装胶囊的形式。研究期间禁止同时服用其他治疗心脑血管疾病的中药制剂。治疗时间为12周。

1.6 观察指标 入选病人需在清醒、安静的状态下，由专业人员按照相关操作标准对其认知功能进行评估。

1.6.1 蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)评分 记录MoCA单项得分和总分。包括空间执行能力、记忆、命名、注意、语言流畅、延迟记忆、抽象思维、定向力，总分 30 分，分值越高则认知功能越好。评分时还需参照文化程度，受教育年限小于12 年者在得分的基础上加1分，以矫正教育程度偏差。

1.6.2 简易精神状态检查量表(Minimum Mental State Examination，MMSE)评分 MMSE包括注意力、记忆力、定向力、计算力、回忆和语言能力 5 个方向，30 个项目，每项1 分，总分30 分。量表分值与认知能力呈正相关。

1.6.3 日常生活活动能力量表(Activities of Daily Living Scale，ADL) 采用ADL评定日常生活能力的改善状况。

1.7 疗效评估标准 参照2002年《中药新药临床研究指导原则》，通过两组治疗前后中医症状积分量表(TCM symptom scale，TCMSS)减分率评价病人中医症状改善情况。痊愈：治疗后症状消除或基本消除，减分率>75%；显效：治疗后症状有明显改善，减分率为51%～75%；有效：治疗后症状有所改善，减分率为25%～50%；无效：治疗后症状没有改善，减分率<25%。

1.8 药物安全性评价 观察并询问病人服药期间的常见不良反应，包括：过敏、恶心呕吐、头痛、头晕和失眠等，实验室常规检测肝、肾功能和血液常规指标。

2 结 果

2.1 两组一般资料比较 两组年龄、性别、受教育年限比较差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 两组临床疗效比较(见表2)

表2 两组临床疗效比较

2.3 两组治疗前后MoCA、MMSE、ADL和TCMSS评分比较 治疗前，两组MoCA、MMSE、ADL和TCMSS评分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组MoCA、ADL、MMSE评分较治疗前升高(P<0.05)，而TCMSS评分较治疗前下降(P<0.05)；观察组 MoCA、MMSE、ADL评分高于对照组(P<0.05)，TCMSS评分低于对照组P<0.05)。详见表3。

表3 两组MoCA、MMSE、ADL和TCMSS评分比较 单位：分

2.4 安全性评价 治疗期间，两组均未发生严重不良反应，观察组有1例病人出现恶心呕吐，但不能确认是否与使用海马益智散有关。

3 讨 论

流行病学调查研究结果显示，我国脑卒中的患病率约为1.11%，年发病率约为0.25%，病死率约为0.11%，脑卒中已成为我国首位致死性疾病，而脑卒中等脑血管疾病常常会导致认知功能损害的发生，血管性认知障碍已成为痴呆的第二大病因[3]。但血管性痴呆具有可逆性，临床早期干预治疗能有效防止血管性痴呆的发生，特别是早期轻度认知功能损伤时，做好预防，防止梗死复发，能够有效减缓认知功能障碍的进展。在识别血管性痴呆方面，MMSE量表因其简单易行，是识别和诊断血管性痴呆的重要手段[14]，而MoCA 量表因其具有高敏感度、特异度及易于临床操作的特点，常作为发现早期血管性痴呆病人的筛查工具[15]。此外，ADL和TCMSS量表也常作为认知功能损害病人的评价工具[16-17]。因此，本研究采用上述量表作为血管性痴呆病人的评价。

海马益智散秉承中医药整体观念，以取象比类思想指导，以海马、益智仁、肉苁蓉、远志、菖蒲等药组方，具有补肾填髓、祛瘀开窍之功效。方中海马补肾壮阳、填精益髓，益智仁增智安神、暖肾固精，两药合用可使肾之阳气得充，髓海之神灵得养，脾之气血得补。肉苁蓉补肾阳、益精血，鹿角霜益肾助阳，龟板胶滋阴潜阳、益肾健骨，使得阴阳互补，温而不热，暖而不燥。郁金活血行气、开窍宁神，川芎祛瘀活血通络，两药合用使得气机调达、血脉通畅，菖蒲醒神开窍益智，远志化痰开窍泻浊，四味药合用刚柔相济，相得益彰。现代药理学研究表明，海马益智散中海马、肉苁蓉、益智仁、远志和菖蒲等均具有改善记忆的作用[18-20]，从中西医两方面论证了海马益智散改善认知的作用。

本研究表明：海马益智散治疗血管性痴呆具有良好的临床效果。但由于受到病例来源、时间和经费等客观条件的限制，海马益智散在改善脑卒中后轻度认知功能的安全性和有效性评价研究方面还有待进一步研究证实。此外，海马益智散发挥作用的分子机制、药物相互作用等还未明确，这些也有待进一步研究。