长链非编码RNA MIR100HG在肿瘤中的研究进展

何阳菘，李丹秀，卢瑗瑗，王 新

(1空军军医大学唐都医院消化内科，陕西 西安 710038； 2空军军医大学西京消化病院，国家消化系统疾病临床研究中心，肿瘤生物学国家重点实验室，陕西 西安 710032)

长链非编码RNA(long non-coding RNA，lncRNA)是一类长度大于200个核苷酸且不能编码蛋白质的RNA。LncRNA主要通过转录、翻译及翻译后的表达水平来调控基因表达和功能，从而发挥不同的生物学功能[1]。近十年来大量研究表明，lncRNA广泛参与许多疾病的发病机制，包括肿瘤、代谢紊乱和心血管疾病等，尤其是在肿瘤的生长和转移中起着十分重要的作用[2]。目前已有很多lncRNA被证明是诊断和治疗肿瘤的潜在生物标志物和靶点[3]。MIR100HG是近年来研究较多的一种lncRNA，与多种肿瘤(如喉鳞癌[4]、乳腺癌[5]、肝癌[6]、结直肠癌[7]以及血液系统恶性肿瘤[8]和骨肉瘤[9]等)的发生发展或转移都密切相关，但有关MIR100HG的临床应用仍未有实质性突破，本文就MIR100HG在多种肿瘤中的作用及其相关机制进行综述，并探讨以MIR100HG为靶点用于诊断肿瘤进展的可行性。

1 MIR100HG简介

MIR100HG是位于染色体11q24.1上的一个三顺反子微小RNA(microRNA, miRNA)宿主基因，其内含子上编码3个miRNA，包括miR-100、miR-125b-1和let-7a-2[10]。其中miR-100在肿瘤的发生发展中发挥重要作用[11]，它能够诱导上皮-间充质转化但却抑制肿瘤发生、迁移和侵袭[12]，如抑制鼻咽癌的生长和增殖[13]，在骨肉瘤中发挥肿瘤抑制作用[14]，抑制肝癌的发生[15]等，与之相反也有研究报道miR-100过表达对肿瘤有促进作用[16]；同样miR-125b-1在肿瘤发生和临床治疗中起着重要作用，根据不同的分子环境，miR-125b-1可在不同的肿瘤中作为有效的肿瘤促进剂或抑制物[17]，如抑制人神经母细胞瘤细胞增殖[18]，在肺癌细胞中靶向抗肿瘤等[19]；目前对let-7a-2的大部分研究趋向其发挥肿瘤抑制作用方面[20-21]。

MIR100HG全长约3 kb，能与RNA结合蛋白相互作用，如与HuR蛋白和其靶向mRNA相互作用调节细胞周期[22]等，与脂质代谢、心血管疾病等也有一定的相关性[23-24]。

2 MIR100HG与肿瘤

MIR100HG与多种肿瘤的发生发展密切相关，在不同肿瘤中的表达水平也有差异。

2.1 MIR100HG与乳腺癌

在三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)中，MIR100HG是TNBC进展的癌前基因，WANG等[5]发现MIR100HG与p27(细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂)形成RNA-DNA三联体结构，该结构可通过表观遗传修饰的蛋白直接与p27启动子结合并激活p27启动子，从而促进TNBC细胞增殖；进一步研究发现，MIR100HG作为竞争性内源RNA在TNBC的发生发展中起到调控作用，MIR100HG通过靶向miR-5590-3p/OTX1轴促进TNBC肿瘤细胞的迁移、侵袭和增殖[25]。对于目前尚无明确治疗指南的TNBC，进一步研究论证MIR100HG与TNBC的调控作用机制，MIR100HG可作为一个新兴的潜在靶点，用于将来的临床诊断和治疗。

2.2 MIR100HG与白血病

在急性巨核细胞白血病(acute megakaryoblastic leukemia，AMKL)中，研究发现MIR100HG位于红细胞核细胞室，在红细胞巨核细胞发育过程中起着重要的调节作用，尤其在AMKL中过度表达。下调MIR100HG能够降低AMKL细胞的活力和复制效率，诱导人巨核白血病细胞凋亡，其作用机制是通过上调转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)的表达，抑制人AMKL细胞系的增殖，并诱导其凋亡和坏死[8,10,26]。因而，下调或敲除MIR100HG对于AMKL这种侵袭性恶性肿瘤的治疗有着重要作用。

在早幼粒白血病(acute promyelocytic leukemia，APL)中，有研究报道MIR100HG的表达上调与原代APL细胞的增殖有关，利用反义LNA GapmeRs降解MIR100HG可诱导APL细胞凋亡、坏死，并抑制细胞增殖[27]。因此，抑制MIR100HG是控制APL细胞增殖的一种新方法，可以考虑单独使用或与现有的治疗方法联合用于APL的治疗，或者可用于对APL常规治疗耐药的患者。目前还需相应的临床研究来验证MIR100HG对于APL的确切疗效。

2.3 MIR100HG与骨肉瘤(osteosarcoma，OS)

在OS中，SU等[9]研究发现在功能丧失试验中，MIR100HG敲除后抑制OS细胞的增殖和细胞周期进程，促进其凋亡；在作用机制中，ELK1是MIR100HG的上游转录因子，在OS细胞中MIR100HG表达上调，MIR100HG通过表观遗传沉默LATS1和LATS2(Hippo通路的两个核心因子)进而使Hippo通路失活来促进OS的进展。实验表明 MIR100HG作为OS中异常表达的lncRNA之一，可用于OS细胞表面特异性标记或局部靶向治疗，但其有效性应先在动物模型中进一步评估[28]。

2.4 MIR100HG与喉鳞状细胞癌(laryngeal squamous cell carcinoma，LSCC)

在LSCC中，研究发现，MIR100HG通过下调miR-204-5p[29]的表达，促进LSCC细胞的增殖、迁移和侵袭。进一步分析70例LSCC患者的癌细胞，发现LSCC患者癌组织中MIR100HG表达上调，miR-204-5p表达下调，并且MIR100HG在肿瘤组织中的表达受到TNM分期的显著影响，随着TNM分期的增加，MIR100HG的表达水平显著升高[4]。MIR100HG在LSCC中表达上调并促进其发展，这是对于LSCC的发病机制的新认识，为LSCC的靶向治疗提供理论基础。

2.5 MIR100HG与胃癌

在胃癌中，体外研究发现，MIR100HG在胃癌细胞系和组织标本中的表达水平明显高于正常胃上皮细胞及周围邻近的正常胃黏膜组织标本，通过下调MIR100HG发现对胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭有明显抑制，同时统计分析胃癌患者的临床病理特征发现，MIR100HG的表达与临床分期、肿瘤侵袭能力、肿瘤淋巴结转移和远处转移呈正相关[30-31]。体内实验表明，MIR100HG在胃癌细胞中的表达因CXXC型锌指蛋白4(CXXC4)[32]的过表达而被下调，进而抑制胃癌细胞增殖，其作用机制为CXXC4的高表达通过MIR100HG抑制CDK18-ERK1/2轴，促进T细胞活化，从而抑制胃癌细胞增殖[33]。CXXC4-ELK1-MIR100HG信号通路减少了胃癌细胞的免疫逃逸，下调MIR100HG可增强免疫系统活性，有望成为胃癌诊断或治疗的潜在靶标。

2.6 MIR100HG与结直肠癌

在结直肠癌中，体内外实验表明MIR100HG在结直肠癌组织中的表达明显高于癌旁正常组织，尤其是MIR100HG在晚期大肠癌中的表达显著高于早期大肠癌，这可能与大肠癌的侵袭性表型相关；上调MIR100HG表达促进小鼠大肠癌细胞的迁移和侵袭以及肝转移集落的形成，表明MIR100HG的过表达可增强大肠癌细胞在体内外的迁移和侵袭能力[7]。MIR100HG在大肠癌的进展中发挥着重要作用，但具体的作用机制目前研究尚不充足，有待进一步验证，但其对于结直肠癌，特别是发生转移的患者是一个新的研究方向。

2.7 MIR100HG与胰腺导管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC)

在PDAC中，转化生长因子-β(Transforming Growth Factor-β，TGF-β)起着十分重要的作用[34]，研究发现TGF-β在胰腺癌中诱导MIR100HG及其编码的miRNAs(miR-100和miR-125b)来调节肿瘤的发生发展，主要是通过Smad2/3转录因子[35]促进MIR100HG转录，但编码的let-7a水平下调，是由于TGF-β诱导Lin28b转录后抑制let-7a[36]。实验证明MIR100HG在TGF-β的诱导下其编码的miR-100、miR-125b和let-7a在调控PDAC肿瘤发生中起着相反的作用[37]，因此，MIR100HG在PDAC中是一把双刃剑，选择性地抑制MIR100HG编码的miR-125b和(或)miR-100可作为治疗PDAC的新策略。

2.8 MIR100HG与其他肿瘤

近年来，MIR100HG在人类肿瘤中的作用逐渐引起重视，在肿瘤组织中的表达随肿瘤类型的不同而有所差异(表1)。深入研究MIR100HG在肿瘤中的抑瘤或促瘤作用，将会使肿瘤患者在临床靶向治疗中获益。

表1 MIR100HG在其他肿瘤中的表达

3 MIR100HG与预后

MIR100HG与多种肿瘤的临床预后密切相关。

3.1 MIR100HG与早期宫颈癌预后

在早期宫颈癌发生盆腔淋巴结转移(pelvic lymph node metastasis，PLNM)的患者中，研究通过受试者工作特征曲线和Kaplan-Meier生存分析法，对35例有PLNM和无PLNM的临床患者进行对比分析，发现肿瘤细胞中MIR100HG高表达的患者预后不良，同时利用lncRNA-mRNA共表达网络、GSEA报告等，揭示了MIR100HG在肿瘤淋巴结转移中的重要价值[42]。

3.2 MIR100HG与胃癌预后

有研究报道，对122例胃癌患者和TCGA数据库中MIR100HG表达和胃癌患者临床预后的相关性进行评估，应用Kaplan-Meier法和Log-Rank检验，发现MIR100HG的表达与胃癌患者队列中的无病生存期和总生存期呈负相关。此外，根据单因素和多因素Cox比例风险回归模型分析，发现MIR100HG在总生存期短的胃癌患者中高表达。因此，可以确定MIR100HG的高表达为影响胃癌患者总体存活率的独立不良预后因素[30-31,43]，可将MIR100HG作为胃癌患者预后不良的预测指标，为监测临床患者的肿瘤进展提供参考依据。

3.3 MIR100HG与结直肠癌预后

在结直肠癌中，临床研究发现116例大肠癌患者中MIR100HG的高表达与TNM分期、淋巴结转移、远处转移和组织分化程度呈正相关，进而通过Kaplan-Meier法和Log-Rank检验对患者的无病生存期和总生存期进行评估，结果发现大肠癌中MIR100HG高表达的患者的无病生存期和总生存期明显低于MIR100HG低表达患者，提示MIR100HG的高表达可能预示着不良的预后和生存，单因素和多因素Cox回归分析结果显示MIR100HG的表达是影响大肠癌患者无病生存期和总生存期的独立预后因素[7]，提示MIR100HG可能作为一种新的判断大肠癌预后的生物标志物。

3.4 MIR100HG与其他肿瘤预后

MIR100HG表达不仅与宫颈癌、胃癌、结直肠癌预后密切相关，还与乳腺癌[5]、骨肉瘤[9]、肝细胞癌[6]、膀胱癌[40]和头颈部鳞状细胞癌[38]预后相关(表2)。近年来多项临床研究表明MIR100HG高表达与肿瘤预后不良密切相关，但也有MIR100HG高表达会延长患者生存期的报道，因此，其与肿瘤预后的关系还需进一步临床研究支持，但MIR100HG作为肿瘤预后的一个独立预测指标能为临床诊断或治疗带来帮助。

表2 MIR100HG与其他肿瘤预后

4 MIR100HG与肿瘤耐药

MIR100HG在肿瘤耐药方面研究较少，有研究报道MIR100HG介导表皮生长因子受体的单克隆抗体西妥昔单抗治疗结直肠癌的耐药，发现MIR100HG的衍生物miR-100和miR-125b协同抑制了5个Wnt/β-catenin[45]负性调控因子，导致Wnt信号增强，在西妥昔单抗耐药细胞中抑制Wnt信号通路可恢复西妥昔单抗的反应性；此外，研究发现转录因子GATA6[46]、MIR100HG和miR-125b之间的双负调控回路是西妥昔单抗耐药的基础，即GATA6表达降低可使MIR100HG表达增强，而相应的miR-125b表达上调可增强GATA6的抑制作用，GATA6通过阻止Wnt信号通路来增强西妥昔单抗对肿瘤的抑制作用，从表观遗传学上揭示了西妥昔单抗耐药的原因[47]，为临床上出现西妥昔单抗耐药患者的诊断和治疗提供新思路。

5 结语

综上所述，MIR100HG与多种肿瘤细胞的增殖、分化、侵袭、迁移、耐药都密切相关，并且与肿瘤的临床进展和预后相关，是肿瘤研究方向的一个新的切入点，但目前仍面临诸多问题，如MIR100HG在不同肿瘤中的表达不一致，需要针对不同肿瘤采取不同的分析和干预策略，甚至还有在同一肿瘤中出现肿瘤细胞中MIR100HG的表达下调，但在预后不良的肿瘤细胞中MIR100HG的表达上调，这可能与部分研究所涉及的患者样本量少，未能明确MIR100HG在肿瘤中的作用机制以及不同类型的肿瘤分子生物学差异等因素有关；目前MIR100HG作为临床治疗靶点还需要更多更深入的临床研究，进一步评估MIR100HG靶向治疗对临床患者的疗效、时效及安全性。此外，MIR100HG与肿瘤进展和预后密切相关，可作为判断肿瘤进展或预后的预测指标。近年来国内外研究大多主要集中在MIR100HG与其宿主miRNAs之间的关系，而外周血中MIR100HG的水平与肿瘤发展、耐药的相关性研究目前仍未有报道，探究外周血中MIR100HG与肿瘤的相关性，有助于在临床上对肿瘤诊断或者治疗方案的调整。通过对MIR100HG的不断深入研究，将逐步揭开MIR100HG的机制面纱，为肿瘤患者提供新的治疗靶标和预后监测指标。