恶性肿瘤相关急性缺血性脑卒中患者的临床特点分析

张磊, 李波，李智生，赵安容，周勇，彭湘芮，崔利君

636000 四川 巴中，巴中市中心医院 神经内科

恶性肿瘤和急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke,AIS)目前已经成为我国居民致死率最高的主要疾病，统计数据显示，我国恶性肿瘤的死亡率为170.1/10万[1]，AIS的死亡率为114.8/10万[2]，恶性肿瘤和脑卒中已经成为影响我国居民生命健康的主要慢性疾病。相关临床研究发现，恶性肿瘤与脑卒中的发生存在密切关系，Chan等[3]的研究显示，在胰腺恶性肿瘤患者中有高达3%的患者合并有AIS发作，同时也有临床研究发现在无传统脑血管疾病危险因素(包括高血压、糖尿病等)的恶性肿瘤患者中脑卒中的发病风险也增加明显[4]。近年来，国外相继有关于肺癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌等恶性肿瘤患者发生AIS的个案报道[5-6]，但关于恶性肿瘤相关AIS系统性的临床研究，在国内还鲜有报道。本研究拟对2017年1月至2020年3月巴中市中心医院神经内科诊治的478例AIS患者的临床资料进行回顾性分析，比较恶性肿瘤相关AIS与传统AIS临床特点之间的差异，探讨其可能的病因，为该类疾病的临床诊治提供相关参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象

回顾性收集2017年1月至2020年3月巴中市中心医院神经内科收治的478例AIS患者作为研究对象。

1.1.1 入排标准 纳入标准：1)年龄≥18岁；2)AIS的诊断符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》的诊断标准[7]，包括临床症状及影像学特征等；3)患者发病至入院的时间<3 d；4)患者临床资料完整、可评价。排除标准：1)伴有原发性或继发性颅内肿瘤患者；2)被诊断为短暂性脑缺血发作或脑出血；3)合并有严重的并发症如心肌梗死、心肝肺肾功能不全或精神障碍等疾病者。

1.1.2 研究分组 将符合入排标准的478例AIS患者按照是否伴发活动性恶性肿瘤分为AIS伴活动性恶性肿瘤组(观察组，24例)和传统AIS不伴活动性恶性肿瘤组(对照组，454例)，其中活动性恶性肿瘤的定义[8]：诊断AIS时或诊断AIS前6个月内经组织病理学明确诊断伴有恶性肿瘤，或正在治疗、已知复发或转移的恶性肿瘤。

1.2 研究方法

通过病案系统回顾性收集研究对象的相关资料，包括:1)社会人口学资料，包括性别、年龄、身高、体重，脑卒中传统危险因素(吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、高脂血症、房颤、冠心病、既往短暂性脑缺血发作疾病史、脑卒中疾病史等)；2)AIS入院评估相关资料，包括美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS)评分、30 d改良Rankin量表(modified Rankin Scale,mRS)评分、TOAST(trial of ORG 10172 in acute stroke treatment)分型[大动脉粥样硬化(large-artery atherosclerosis,LAA)型、心源性栓塞(cardioembolism,CE)型、小动脉闭塞型(small-vessel occlusion,SVO)型、其他原因(stroke of other determined etiology,SOE)型、不明原因(stroke of undetermined etiology,SUE)型]；3)血清学检查指标，包括入院次日清晨采集肘静脉血所测的血常规、血生化、凝血功能[D-二聚体、凝血酶时间(thrombin time,TT)、凝血酶原时间(prothrombin time,PT)、凝血酶原活动度(prothrombin activity,PTA)、部分活化凝血活酶时间(activated thromboplastin time,APTT)]；4)影像学资料，包括心电图、心脏彩超、颈部血管超声、经头颅多普勒超声、头颅CT血管成像和(或)核磁共振血管成像等。

1.3 统计学方法

2 结 果

2.1 观察组与对照组患者一般资料、临床特点比较

社会人口学资料比较显示，观察组的平均年龄明显高于对照组(P=0.019)；脑卒中传统危险因素比较中，观察组患者的高血压病(P=0.033)和高脂血症(P=0.002)的患病比例明显低于对照组；血清学指标比较中，观察组患者的D-二聚体(P=0.006)的中位水平高于对照组；观察组患者入院时NIHSS评分(P<0.001)和30 d mRS评分(P<0.001)均明显高于对照组； TOAST分型在两组患者之间差异具有统计学意义(P<0.001)，其中，观察组SUE构成最多(62.5%)，其余各型分布较为均匀，对照组以LAA最多(61.7%)、SVO次之(28.6%)，其他分型较为少见(表1)。

表1 观察组与对照组患者一般资料、临床特点比较

2.2 恶性肿瘤相关AIS危险因素的单因素Logistic回归分析

以AIS伴或不伴恶性肿瘤作为因变量(Y=1：AIS伴活动性恶性肿瘤，Y=0：传统AIS不伴活动性恶性肿瘤)，将患者的社会人口学资料、脑卒中传统危险因素、临床特点等作为自变量纳入Logistic回归模型进行单因素回归分析，结果显示：年龄(OR=1.024)、高血压病(OR=0.483)、高血脂症(OR=0.168)、D-二聚体(OR=1.763)、入院时NIHSS评分(OR=4.536)、30 d mRS评分(OR=1.405)、LAA型(OR=0.103)、SUE型(OR=39.805)是恶性肿瘤相关AIS的影响因素(表2)。

表2 恶性肿瘤相关AIS危险因素的单因素Logistic回归分析

2.3 恶性肿瘤相关AIS危险因素的多因素Logistic回归分析

以AIS伴或不伴恶性肿瘤作为因变量(Y=1：AIS伴活动性恶性肿瘤，Y=0：传统AIS不伴活动性恶性肿瘤)，将单因素分析中有统计学意义的影响因素作为自变量纳入Logistic回归模型进行多因素回归分析，结果显示：D-二聚体(OR=1.504)、入院时NIHSS评分(OR=1.597)和SUE型脑卒中(OR=26.762)是恶性肿瘤相关AIS的独立危险因素；高血脂症(OR=0.210)是其保护因素(表3)。

表3 恶性肿瘤相关AIS危险因素的多因素Logistic回归分析

3 讨 论

近年来，我国恶性肿瘤和缺血性脑卒中的患病率和死亡率均处于持续上升阶段[9]，也有越来越多的研究发现恶性肿瘤与缺血性脑卒中密切相关[10]。目前，关于恶性肿瘤相关性AIS的发病机制尚未完全清楚。因此，探讨恶性肿瘤相关性AIS患者的临床特点及AIS可能的病因对该类疾病的诊断和治疗可以提供相关参考。在本组资料中，我们对恶性肿瘤相关性AIS患者和传统不伴恶性肿瘤的AIS患者的社会人口学指标、脑卒中危险因素、血清学指标等临床特点进行了回顾性分析，发现两组患者在年龄、高血压病史、高血脂症病史、D-二聚体水平、入院时NIHSS评分、30 d mRS评分以及TOAST分型之间存在统计学差异。而进一步的单因素及多因素Logistic回归分析显示，D-二聚体(OR=1.504)、入院时NIHSS评分(OR=1.597)和SUE型脑卒中(OR=26.762)是恶性肿瘤相关AIS的独立危险因素；高脂血症(OR=0.210)是其保护因素。

血清D-二聚体水平是评估患者高凝状态的主要指标，已有研究显示[11-12]，恶性肿瘤患者血液的高凝状态所导致的微血栓广泛播散可能是恶性肿瘤相关性AIS发生的主要原因，可能是其主要发病机制，因此，密切关注该类疾病患者的D-二聚体水平，当发生血液高凝状态时及时给予抗凝治疗，对于改善AIS患者的预后或有积极作用。恶性肿瘤肿瘤相关性AIS患者的人院时NHISS评分明显高于对照组患者，这与Quinta等[13]的研究结果一致，躯体恶性肿瘤可通过颅内转移病灶直接或间接导致患者出现局灶性的神经功能缺损症状[14]。Chen等[15]对381例未合并恶性肿瘤的传统AIS患者的TOAST分型构成显示，LAA型占比最高(48.9%)、其次为SUE占比23.1%、CE占比22.1%、SVO占比10.4%、SOE最少1.2%。但在本组资料中，发现大多数活动性恶性肿瘤患者发生AIS的病因并非为LAA，而是以SUE构成最多(62.5%)，其余各型分布较为均匀。并且经多因素分析证实SUE型是恶性肿瘤相关AIS的独立危险因素，提示临床针对SUE型AIS患者应当注意是否存在在随访期内发生恶性肿瘤的风险。本研究还发现，高脂血症是恶性肿瘤相关AIS的保护因素，Gon等[16]的研究结果显示，在癌症相关AIS患者中既往有高脂血症的患者比例低于传统AIS患者，即发生AIS的恶性肿瘤患者的高脂血症的发病率更低。高脂血症是导致LAA的重要危险因素[17]，但是在恶性肿瘤相关AIS患者中缺乏LAA的危险因素，这可能也与恶性肿瘤相关AIS患者的病因分型以SUE为主有关[18]。

综上所述，D-二聚体、入院时NIHSS评分和SUE型脑卒中是恶性肿瘤相关AIS的独立危险因素；而高血脂症则是其保护因素。由于本研究为单中心回顾性研究，期待未来开展更多关于恶性肿瘤相关AIS的前瞻性、多中心、大样本的临床研究，对本研究结论加以佐证，也为更好地指导该类疾病的临床诊疗工作提供理论参考。

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