肿瘤免疫治疗后心脏事件的处理现状及剖析

彭玲，李达， 周秋曦

610041成都，四川省肿瘤医院·研究所，四川省癌症防治中心，电子科技大学医学院 综合内科

肿瘤免疫治疗已经蓬勃开展，因其不良反应发生的不可预知性、特别是心脏事件发生后的高致死性及临床表现的非特异性，也因各大指南(如2017年ESMO和2020年ASCO/NCCN《免疫治疗的毒性管理》等)中指出，免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICIs)相关心脏毒性的临床表现多样，心肌炎、心包炎、心律失常、心肌病和心室功能受损等均可见，其中心肌炎最为多见[1-2]，肿瘤专科医生对ICIs治疗后的各种心脏相关异常非常重视[3]，激素的使用也过于积极。

ICIs相关心脏毒性发生率相对较低，虽病例数可能被低估，但到目前为止，ICIs相关心肌炎的发生率约为1.1%，严重的心脏事件发生率小于0.01%[4]。

虽各大指南等均对ICIs的心脏毒性诊治有指导性的建议，但这些建议几乎都出自于临床试验，肿瘤患者有严格的入排标准，故不能满足真实世界的需求；又因ICIs的心脏毒性发病率低、临床经验少，临床医生在临床实践中就存有很多困惑和误区。以下通过对6个病例的复习，把常见的问题做一个梳理，以提高大家对ICIs相关心脏毒性的认识。

1 临床资料

1.1 病例1(以心电图异常为主要表现)

患者男，67岁，右肺腺癌。肿瘤治疗方案：培美曲塞800 mg ivgtt d1+卡铂500 mg ivgtt d1(分别于2020年5月19日、2020年6月17日、2020年7月15日共3周期)+肺部放疗(2020年5月14日开始)+信迪利单抗200 mg ivgtt d1(2020年6月17日、2020年7月15日共2周期)。信迪利单抗治疗前(2020年6月10日)心电图正常(图1)。信迪利单抗开始治疗后第57天(2020年8月13日)，常规随访心电图(图2)提示：1)窦性心动过速；2)间歇性完全性左束支传导阻滞。动态心电图：间歇性完全性左束支传导阻滞，24小时中有12小时是完全性左束支传导阻滞，无其他ST-T改变。患者无心悸、胸痛、气紧等症状，心脏超声、冠脉CT、肌红蛋白(Mb)、肌钙蛋白I(cTnI)正常，N端脑钠肽前体(NT-proBNP)：648～821 pg/mL(正常参考值0～250 pg/mL)。

图1 病例1信迪利单抗治疗前心电图

图2 病例1信迪利单抗开始治疗后第57天心电图

肿瘤科医生给予泼尼松(1.5 mg/kg/d起始)治疗，2天后复查心电图示：窦性心律，未见完全性左束支传导阻滞，后续泼尼松逐渐减量到停药，疗程8周。2月后(2020年10月13日)复查动态心电图：24小时间歇性完全性左束支传导阻滞共计约20分钟。医生建议患者永久性停用免疫治疗。

分析：与基线水平比较，患者抗肿瘤治疗后(包括手术、化疗、放疗、靶向治疗等)出现各种心律失常(包括窦性心动过速、心房颤动、频发早搏、室上性心动过速、室内传导延迟等)、非特异ST-T改变非常常见，仔细甄别可能的病因非常重要：1)同步联合治疗是肿瘤治疗的常见方案，在“免疫检查点抑制剂相关心肌炎监测与管理中国专家共识(2020版)”(以下称“共识”)中指出：患者的一般状态、营养水平、可能的原发心血管疾病、肿瘤进展及其并发症、其他抗肿瘤治疗(化疗、放疗等)均有可能导致相关心血管并发症，如临床特征可以完全归因于另一种原因，则不能诊断ICIs相关心肌炎[5]；2)约90%的ICIs相关心肌炎患者出现心电图异常，可以表现为各种类型的心律失常，但相对特异性表现为房室传导阻滞[5]，所以该患者应该怀疑是ICIs相关心肌炎。但ICIs相关心肌炎所致的心律失常通常有cTnI升高；3)“共识”分层诊断心肌炎的依据中，没有以心电图异常为主要依据的诊断推荐[5]。故这例患者的心律失常不一定是ICIs导致的心脏毒性所致。

这类ICIs使用后以心电图异常为主要表现的患者处理意见：1)可暂停免疫治疗，密切监测心电图，如有加重趋势(如出现窦性停搏、房室传导阻滞、室内传导阻滞持续时间延长、室性心动过速等更严重心律失常、QT间期延长、ST段抬高或T波倒置、R波幅度减低、异常Q波、低电压等)，及时按ICIs相关心肌炎处理；如已经使用激素，在没有更多证据支持ICIs相关性心肌炎的诊断时，应及时停用激素，不需要长疗程；2)密切随访Mb、肌酸激酶(CK)及其同工酶(CK-MB)、cTnI，1次/1～2天，观察1～2周；如仍高度怀疑ICIs相关性心肌炎，可行心脏核磁共振(cardiac magnetic resonance,CMR)协助诊断；3)观察有无电解质异常、疼痛、贫血、睡眠障碍等原因导致心电图异常；4)请心内科会诊是各指南推荐的方法[5]；5)该例患者如果肿瘤治疗需要，可以再次启动免疫治疗。

1.2 病例2(以NT-proBNP升高为主要表现)

患者女，66岁，宫颈腺癌伴颈部淋巴结转移。肿瘤治疗方案为：紫杉醇180 mg ivgtt d1+顺铂40 mg ivgtt d1～3(2019年10月25～27日、2019年11月18～20日共2周期)+颈部淋巴结放疗(2019年11月12日至2019年12月2日，患者半年前已经完成宫颈病灶放疗)，后给予信迪利单抗200 mg ivgtt d1(2020年3月5日至2020年11月12日共5周期)。2020年12月11日常规随访NT-proBNP 1 261 pg/mL，Mb、CK、CK-MB、cTnI均正常，患者无心悸、活动耐量降低等不适，经适当控制液体的摄入，密切观察小便量等处理，2020年12月19日复查NT-proBNP 193 pg/mL，肿瘤科医生担心ICIs相关性心肌炎，未再使用免疫治疗。

分析：1)NT-proBNP轻度升高很常见，如液体负荷过大、肾脏受损、房颤等。判断心功能受损一定以患者临床特征为主，如活动耐量减低(活动后心累、气紧等)、尿量减少、夜间不能平卧、双下肺湿罗音、双下肢水肿等；2)一些化疗、靶向治疗药物也可导致患者心功能受损、NT-proBNP升高，如蒽环类、紫杉醇等化疗药物、曲妥珠单抗等靶向治疗药等；3)约90%的ICIs相关心肌炎患者有cTnI升高，所以cTnI不高，仅NT-proBNP轻度升高，是ICIs相关性心肌炎的可能性就不大[5]；4)“共识”分层诊断心肌炎中，并未推荐以NT-proBNP指标为主要诊断依据[5]。

这类ICIs使用后以NT-proBNP升高为主要表现的患者处理意见：1)应随访Mb、CK、CK-MB、cTnI、NT-proBNP、心电图等，密切观察患者有无心悸、活动后心累等临床表现；2)明确是否有液体负荷过多等原因；3)仅NT-proBNP轻度升高，随访后很快恢复正常或无明显变化，不需因此停肿瘤免疫治疗。

1.3 病例3(非特异性肌酶升高为主要表现)

患者,女，72岁，因“确诊肺癌2年，靶向治疗后进展，化疗、免疫治疗4周期后20天”入院。近期治疗方案：培美曲塞800 mg ivgtt d1+顺铂40 mg ivgtt d1～3+信迪利单抗200 mg ivgtt d1(2020年9月30日至2020年12月3日共4周期)，拟行第5周期治疗时，发现Mb 298 ng/mL(正常参考值0～75.00 ng/mL)、CK 393 U/L(正常参考值50.00～310.00 U/L)、CK-MB 42.42 U/L(正常参考值0.00～25.00 U/L),均升高，cTnI 0.013 ng/mL(正常参考值0.00～0.15 ng/mL)正常、心电图：正常，患者偶感乏力。肿瘤科医生诊断为：ICIs相关性心肌炎，给予激素治疗，并永久性停免疫治疗。

分析：ICIs相关性心肌炎合并重症肌无力或肌炎最为常见，甚至有以肌炎、重症肌无力等为首发表现，随后才出现心肌炎表现[6]。所以非特异性肌酶(主要包括Mb、CK、CK-MB)升高，一定要密切观察患者症状、心电图、心脏超声、cTnI等相关指标。

这类ICIs使用后以非特异性肌酶升高为主要表现的患者处理意见：1)排除其他原因所致，可按ICIs导致的肌肉毒性分等级管理；2)应该警惕ICIs相关性心肌炎的发生。

1.4 病例4(以cTnI轻度升高为主要表现)

患者女，45岁，卵巢高级别黏液性腺癌IIIC期术后4周期化疗后进展，2周期化疗联合ICIs治疗后。患者2021年4月在当地医院诊断“卵巢高级别黏液性腺癌IIIC期”，并行肿瘤减瘤术及术后紫杉醇+卡铂化疗4周期后，复查腹盆腔CT发现肿瘤病灶明显进展。后给予紫杉醇 180 mg ivgtt d1+卡铂500 mg ivgtt d1+信地利单抗200 mg ivgtt d1(分别于2020年11月25日、2020年12月16日共2周期)治疗。免疫治疗前心脏超声未见异常。2021年1月5日常规随访时，患者无心悸、活动后心累等不适，但cTnI 1.27 ng/mL，2021年1月12日复查cTnI 1.74 ng/mL，其他肌酶正常；心脏超声：室间隔基底部灌注缺损；多次随访心电图：正常；冠脉CT：正常，未做CMR。给予泼尼松(1 mg/kg/d起始)治疗，2021年1月18日cTnI恢复正常，泼尼松逐渐减量到停药共使用6周，医生建议患者永久性停免疫治疗。

分析：1)根据“共识”的分层诊断标准，该患者属于亚临床心肌损伤[5]；2)对稳定的亚临床心肌损伤(cTnI保持相对稳定)，糖皮质激素治疗的获益与风险尚不明确，推荐继续监测，部分患者可能并不发展为临床心肌炎[5]。

这类ICIs使用后以cTnI轻度升高为主要表现的患者处理意见：1)除密切动态观察外，可行CMR协助诊断；2)排除其他原因，如心脏血管病变、骨骼肌受损等；需鉴别缺血性心脏病时行冠脉CT或冠脉造影，但不考虑缺血性心脏病不需要常规排查冠状动脉；3)随访cTnI 和心电图监测频率增加，至少每周1次，连续数周，如cTnI水平恢复到基线或保持相对稳定且无新出现的心电图或影像学异常，可将监测频率降低到每个治疗周期前1次[5]；4)患者cTnI恢复后可以继续行免疫治疗。

1.5 两例确诊病例

病例5：患者女，69岁，纵隔鳞癌。有高血压病史3年，血压控制良好。肿瘤治疗前肝肾功、心电图等检查均未发现异常。肿瘤治疗方案：顺铂100 mg ivgtt d1(分别于2018年11月21日、2018年12月17日共进行两周期)+纵隔放疗(2018年11月5日开始放疗，总剂量GTV 60 Gy/30F，CTV 54 Gy/30F)+帕博利珠单抗200 mg ivgtt d1(2018年11月21日、2018年12月17日)治疗。拟行第3周期治疗时，患者诉心悸、活动后心累3天，查门冬氨酸氨基转移酶(aspartate transaminase,AST)164U/L(正常参考值9.00～50.00 U/L)、丙氨酸氨基转移酶(alanine transaminase,ALT)235 U/L(正常参考值15.00～40.00 U/L)，立即查非特异性肌酶(Mb、CK、CK-MB)、心肌损伤标志物(cTnI)、心衰标志物(NT-proBNP)均明显升高(表1)，说明心肌受损；心电图：窦性心动过缓和窦性心动过速交替出现，I度房室传导阻滞，不完全性右束支阻滞，左前分支阻滞，ST段改变；超声心动图：室壁运动异常；心脏冠脉CT：未见中度以上的狭窄。立即给予泼尼松2 mg/kg/d，并与家属沟通告知ICIs相关心肌炎死亡风险很高，家属于第2天要求转综合医院心内科治疗。后电话随访：患者于转院后2天死于恶性心律失常。

表1 病例5非特异性肌酶和心脏相关生物学标志物检测结果

病例6：患者女，63岁，宫颈鳞癌放化疗后10年，局部复发转移3周期化疗联合靶向治疗后、1周期信迪利单抗治疗后20天。患者有高血压病史10年，血压控制良好。肿瘤治疗方案：10年前，确诊“宫颈鳞癌”后予根治性放疗及化疗治疗。放疗结束后定期随访。2020年4月，因出现不明原因阴道流液，局部穿刺活检等检查证实宫颈肿瘤复发转移。予多西他赛100 mg ivgtt d1+卡铂500 mg ivgtt d1(分别于2020年5月29日、2020年6月19日、2020年7月10日共3周期)+ 贝伐珠单抗400mg ivgtt d1(分别于2020年5月29日、2020年6月19日、2020年7月10日共3周期)+信迪利单抗200 mg ivgtt d1(2020年7月10日)治疗。2020年7月30日患者出现明显心累症状；检查心电图：窦性心动过速，I度房室传导阻滞；II度I型房室传导阻滞；2:1房室传导阻滞；完全性右束支传导阻滞；间歇性左前分支传导阻滞，ST-T改变(图3)。转氨酶、促甲状腺激素(TSH)、非特异性肌酶、心脏相关生物学标志物均明显升高(表2)，说明患者有肝脏、甲状腺、心肌及骨骼肌多组织脏器受损；心脏超声：室壁运动异常。立即给予泼尼松(2 mg/kg起始)+静注人免疫球蛋白20 g×5天，2020年8月13日(治疗第14天)心电图完全恢复正常(图4)。泼尼松开始逐渐减量到停药共使用8周。cTnI1月后完全恢复正常(表2)。以后永久性停用免疫治疗。

图3 病例6 2020年7月30日心电图

图4 病例6 2020年8月13日心电图

表2 病例6转氨酶、TSH、非特异性肌酶和心脏相关生物学标志物检测结果

分析：根据“共识分层诊断标准[5]”，病例5和病例6是“明确的心肌炎”患者。除cTnI升高外，均伴有心脏相关症状，心电图、心脏超声、其他肌酶、NT-proBNP异常，且不能用其他心脏疾病解释。病例5发生在2018年末，因国内刚开始肿瘤免疫治疗，绝大部分肿瘤专科医生、心血管内科医生都没有经验；发生在2020年8月的病例6(肿瘤科、ICU、心内科医生在指南的指导下进行诊治)转归良好。

2 讨 论

ICIs治疗肿瘤的机制是通过抗体抑制免疫检查点的活性，恢复并提高效应T淋巴细胞特异性识别和杀伤肿瘤细胞的能力。现有研究发现[7]：包括心肌在内的全身很多组织中有与肿瘤组织相同的高频T淋巴细胞受体序列，推测也可能成为ICIs的识别靶点，从而诱发自身免疫性淋巴细胞性组织脏器损伤，发生免疫相关性毒副反应(immune-related adverse events，irAEs)。

由于ICIs在临床应用时间尚短，大家对irAEs认识仍然十分有限，ESMO和ASCO/NCCN等指南对于ICIs相关心脏毒性的诊断、评估和治疗均未制订标准化流程。临床医生理论上知道诊断了“ICIs相关心脏毒性”应该怎么治疗，但不知道怎么诊断“ICIs相关心脏毒性”。我国“免疫检查点抑制剂相关心肌炎监测与管理中国专家共识(2020版)”结合相关最新研究进展[8-11]，能为真实世界的临床需求提供更多指导性意见：1)提出了ICIs相关心肌炎的诊断分层标准，分别是“明确的心肌炎”和经鉴别诊断后的“可能性较大的心肌炎”、“有可能的心肌炎”、“亚临床心肌损伤”，很好地指导了对ICIs使用后心脏相关指标异常临床意义的判断；2)根据不同的诊断分层和严重程度分级给予不同治疗方案管理，最大程度避免认识不够和治疗过度。

对ICIs相关心脏毒性的准确诊断直接关系到患者的安全、是否给予大剂量长疗程的激素等治疗、是否可以ICIs再挑战等问题，最终都影响肿瘤患者预后。我们的观点是：1)一旦怀疑，首先暂停用免疫治疗；2)诊断明确，及时进行危险分级，立即给予不同强度的、以激素为主的治疗；3)证据不充分且患者一般情况允许时，密切观察的前提下尽快完善鉴别诊断；4)心内科会诊，多学科团队合作非常重要[5]。

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