基于数据挖掘的国医大师潘敏求治疗原发性肝癌的用药规律研究

任迪莎,唐 蔚*，潘 博,周玮玮,宋 程,吴润霞

（1.湖南中医药大学，湖南 长沙 410208；2.湖南省中医药研究院附属医院，湖南 长沙 410006；3.湖南省肿瘤医院，湖南 长沙 410013）

原发性肝癌（primary hepatic carcinoma, PHC）是全世界常见的恶性肿瘤之一，现已成为全球第六大癌症，也是全球癌症死亡的第四大原因[1]。中国是PHC 的高发国家之一，据统计，2018 年其发病率居第4 位，死亡率居第3 位，发病率占全部恶性肿瘤的9.2%，死亡率占全部恶性肿瘤的12.9%[2]。PHC 具有病程短、病死率高、预后差等特点[3]。 目前，现代医学治疗PHC 的常用手段主要有外科治疗（肝切除术或肝移植术）、经肝动脉化疗栓塞术、生物治疗（靶向治疗、基因治疗、免疫治疗）、局部消融治疗、全身化疗、放射治疗等[4]。 但单纯的西医治疗收效欠佳，且带来许多不良反应[5]。 潘敏求教授是我国著名的肿瘤防治专家，我国中医及中西医结合肿瘤领域的著名专家。 潘敏求教授行医五十余载，对于中医药抗肿瘤治疗及抗放化疗不良反应具有独到的经验，尤其在中医药治疗PHC 方面经验颇多，疗效显著。 本研究采集潘敏求教授门诊PHC 病历，通过数据挖掘的方式，总结其治疗PHC 的用药经验及论治规律。

1 资料与方法

1.1 研究对象

采集2016 年1 月至2021 年1 月湖南省中医药研究院附属医院潘敏求教授门诊处方中PHC 患者病例181 例，共计272 诊次。 记录内容包括患者一般信息、诊断信息、既往治疗情况、症状、证型及方药等。 全部患者均由潘教授亲自诊治，病案由学生记录，再经潘教授本人审定。

1.2 纳入标准

（1）符合《原发性肝癌诊疗规范（2019 版）》[6]中的PHC 诊断标准。 （2）病历资料完整，包括一般信息、诊断信息、既往治疗情况、症状、证型及方药等。（3）严格按照潘教授处方服药的患者。

1.3 排除标准

（1）由其他器官肿瘤转移至肝脏者。 （2）合并有其他系统严重疾病者，如严重的呼吸、循环疾病或精神障碍，生活无法自理的患者。 （3）不能提供完整资料者。

1.4 数据规范

根据《中医诊断学》[7]对症状描述进行规范和整理，如将夜寐差、入睡困难、易惊醒改为失眠，将不欲食、纳呆改为纳少等。根据2020 年版《中华人民共和国药典》[8]中的中药名称，对纳入病历中的中药名称进行统一规范，如将乌贼骨改为海螵蛸，炒栀子改为焦栀子等。

1.5 建立数据库

筛选出符合纳入标准的PHC 患者，对原始资料进行数据规范化处理，下载软件Excel 表格模板，将预处理的数据按类别依次录入，建立PHC 数据库。 考虑录入过程中可能出现的纰漏，在完成录入后，再由双人负责录入数据源的审核，及时修正、完善数据库。

1.6 统计分析

采用中国中医科学院中药研究所开发的中医传承计算平台（V3.0），将已预处理的原始数据录入后，通过统计分析、症状分析、方剂分析等板块进行规律挖掘，得到可视化展示图表。

2 结果

2.1 患者基本信息分析

录入系统的患者181 例，其中女性患者36 例，占19.89%，男性患者145 例，占80.11%。 本研究中，PHC 的男性患者发病率显著高于女性患者。

患者年龄为16～83 岁，平均年龄为（56.64±12.04）岁（多次就诊患者取患者首诊年龄）。 其中≤45 岁患者27 人，占14.92%；46～55 岁患者55 例，占30.39%；56～65 岁患者54 例，占29.83%；66～75 岁患者38例，占20.99%；≥76 岁患者7 例，占3.87%。 数据表明46～55 岁及56～65 岁这两个年龄段是PHC 的高发人群。

在181 例PHC 患者中，拥有明确病理学诊断者53 例，其中肝细胞癌30 例，肝内胆管细胞癌19例，混合型1 例，其他特殊类型3 例。 临床诊断为PHC 患者128 例。 追踪患者既往史，在181 例患者中，具有乙型肝炎病史患者67 例，丙型肝炎病史患者4 例，血吸虫病患者1 例。结合患者既往综合治疗情况，手术治疗的患者44 例，介入治疗的患者47 例，靶向治疗的患者25例，免疫治疗的患者12 例，化疗治疗的患者13 例，放疗治疗的患者12 例。其中40 例患者为肿瘤综合治疗后。

2.2 常见症状频数分布

PHC 患者排名前10 位的症状分别是失眠、纳少、腹胀、腹痛、神疲乏力、尿黄、大便稀、口干、身目黄染、夜尿多。 其中失眠、纳少、腹胀、腹痛出现频率≥30%。 详见表1。

表1 272 则PHC 病历临床症状分布（频次≥24 次）

2.3 用药频次分析

在本次研究的272 个中药处方中，涉及113 味中药，用药总频次5059 次。 其中出现频次≥50%的中药有17 味，出现频次从高到低依次为甘草、白花蛇舌草、白术、半枝莲、女贞子、灵芝、重楼、枸杞子、黄芪、菟丝子、焦栀子、陈皮、人参、鳖甲、茯苓、莪术、地耳草。 详见表2。

表2 272 则PHC 处方高频中药频次分析（频次≥160）

2.4 中药性味归经与功效分析

通过软件功能中“统计分析”板块，对272 则治疗PHC 的处方中药物的四气、五味及归经进行统计。在中药四气中，前3 位为寒性药（1602 次）、平性药（1582 次）、温性药（1475 次）。中药五味中，前3 位为甘味药（3147 次）、苦味药（2499 次）、辛味药（1442次）。 中药归经中，前3 位为脾经（2749 次）、肝经（2600 次）、肺经（2370 次）。 本次研究共出现113 味中药，按药物功效排序，前3 位为补虚类（2035次）、清热类（958 次）、利水渗湿类（403 次）。 详见表3。

表3 中药功效分析

2.5 组方规律分析

使用中医传承计算平台中的方剂分析，通过关联规则算法，将支持度个数设置为136，置信度设置为0.9，进行核心药物关系网络展示，网络拓扑图中以焦栀子、地耳草、重楼、人参、白花蛇舌草、莪术、鳖甲、茯苓、陈皮、灵芝、半枝莲、枸杞子、女贞子、黄芪、甘草、白术、菟丝子17 味中药为潘教授治疗PHC 的核心中药。 详见图1。

图1 基于关联规则分析PHC 核心药物网络拓扑图

基于无监督聚类算法进行组方规律分析， 设置聚类个数为9， 得出三组核心组合：（1） 半枝莲、甘草、女贞子、白花蛇舌草、白术、人参、灵芝、菟丝子、黄芪、枸杞子、鳖甲、重楼、地耳草、莪术、茯苓、焦栀子、土贝母、陈皮、全蝎、土鳖虫；（2）甘草、白花蛇舌草、白术、半枝莲、女贞子、灵芝、重楼、枸杞子、陈皮、菟丝子、枳壳、黄芪、焦栀子、茯苓皮、大腹皮、明党参、稻芽、鸡内金、桑白皮、麦芽；（3）甘草、女贞子、白花蛇舌草、白术、半枝莲、人参、黄芪、枸杞子、黄连、吴茱萸、灵芝、重楼、菟丝子、茯苓、鳖甲、地耳草、焦栀子、莪术、陈皮、当归。

3 讨论

中医古籍中无PHC 的病名，根据PHC 的临床表现与特征，PHC 可归属于中医学“黄疸”“癥瘕”“胁痛”“积聚”“肝积”等范畴。本研究发现，46～65 岁是PHC 的好发年龄阶段，其中男性的发病率显著高于女性。 现代医学认为，PHC 的发病与肝炎病毒感染、黄曲霉毒素、饮用水的污染、酗酒、肥胖等相关。乙型肝炎病毒不仅是肝细胞癌的最主要诱因，还是肝内胆管细胞癌的重要病因[9]。潘教授认为PHC 的发生与饮食不节、七情内伤、邪毒内伤等相关[10]。 本研究发现，PHC 患者常有失眠、纳少、腹胀、腹痛、神疲乏力、尿黄等症状，但临床中很多患者往往疾病初发时无明显不适，当出现典型症状时已进入中、晚期。潘教授总结“瘀、毒、虚”是PHC 的基本病机，以“健脾理气、化瘀软坚、清热解毒”作为治疗PHC 的指导原则[11]。

治疗PHC 中药的四气分布，前3 位为寒性药、平性药、温性药。随着PHC 的病情进展，多可见化热之势，癌毒多与气滞、血瘀、湿浊等多种病理因素夹杂，若未及时施治，则耗伤阴血，导致正虚邪实，病情进一步恶化，最终致阴阳离决。 潘教授适当选用寒性药物，取其清热解毒之效。 但不可用过于苦寒之品，以免损伤脾胃，故加用温和之药，达到扶正气、祛邪气目的。 肿瘤的生长和阴阳均有关，寒可凝，热可郁，从肿瘤本身的阴阳、个人体质的阴阳、抗癌中药的阴阳等各个维度，在调整阴阳的基础上重视辨病辨证，为临床治疗肿瘤提供用药参考[12]。 治疗PHC中药的五味分布，前3 位为甘味药、苦味药、辛味药。甘味药能补气养血、扶阳助阴，常用的人参、当归、巴戟天等补虚药多为甘味。 苦味药清泄火毒，泻火存阴。辛味药擅走散，行气活血，对于PHC 引起的瘀毒内结，起到对症之效。治疗PHC 中药的归经分布，脾经药物最多， 体现了潘教授在PHC 的全程治疗中，始终强调“治肝当先实脾”的理念。 其次多选用入肝经的药物，可达到引药入肝的效果。

通过对潘教授272 首中医处方进行分析，涉及中药113 味，综合药物频次、关联规则来看，潘教授选用人参、黄芪、白术、茯苓、灵芝、枸杞子、女贞子、菟丝子为代表的脾肾方加减。 PHC 患者久病正气虚耗，常有脾、肝、肾三脏亏虚，故用脾肾方扶正祛邪。重楼、白花蛇舌草、半枝莲清热解毒消肿，研究表明，重楼皂苷Ⅵ、重楼皂苷Ⅰ在体外对PHC HepG2、Huh7 细胞的增殖具有明显抑制作用[13-14]。 白花蛇舌草和半枝莲通过增殖-凋亡调控机制部分逆转耐阿霉素肝细胞癌的耐药[15]。白花蛇舌草-半枝莲药对可抑制肿瘤生长[16-17]。 焦栀子清肝胆湿热之黄疸，入血分而凉血止血、地耳草归肝胆二经，利湿退黄，清热解毒。鳖甲入肝肾二经，滋阴退热，软坚散结，二药合用，气营同治。莪术破气行气、消积止痛。陈皮理气健脾，甘草调和诸药。治疗全过程中重视健脾护胃。纳少患者加用谷芽、麦芽、山楂、鸡内金等消食开胃药。 肝主疏泄，脾主运化，故治疗PHC 应先调理气机，用药可选香附、枳壳、木香等。 若患者腹水严重，去茯苓改用茯苓皮，加桑白皮、大腹皮、薏苡仁利水消肿。 PHC 中期，多见化热之象，可选用蒲公英、夏枯草、紫花地丁、野菊花等药物清热解毒。 早期无出血倾向的患者可灵活选用红花、桃仁等活血化瘀之品。红花-桃仁药对主要干预CDK1、AURKA、TOP2A等靶点及HIF-1、p53、PPAR、TNF 等信号通路，实现对PHC 的治疗作用[18]。 晚期PHC 患者存在肿瘤破裂出血或消化道出血等并发症可能性，需慎重施用活血化瘀药，如已有出血倾向，可加用大黄炭凉血止血[19-20]。 归肝经的虫类中药大多有抗PHC 的趋向性，治疗PHC 针对性更强[21]。 地龙、蜈蚣、全蝎、僵蚕等虫类药物为“血肉有情之品”，药性善走行，以其动物之本性，能行又具有攻性，可通经络、破血逐瘀，其药效强、药力猛，有软坚散结抗癌的独特疗效[22-23]。

通过聚类分析，得出三组药物组合，三组药物组合均以脾肾方为基础方。 潘教授常用人参、白术、黄芪、茯苓、灵芝、菟丝子、枸杞子、女贞子、陈皮为基础的脾肾方治疗PHC。 脾肾方大量使用补气健脾、平补肝肾阴阳的中药，体现了扶正补虚乃PHC 治疗大法之一。 第一组药物组合以脾肾方为基础方，鳖甲、重楼二药皆归肝经，鳖甲化瘀软坚，重楼清热解毒。白花蛇舌草、半枝莲清热散瘀，消炎止痛，与重楼配伍增强抗癌解毒之效。 潘教授加用全蝎、土鳖虫等虫类药物以毒攻毒。 土贝母与莪术药对是潘教授经验药对，能行气消积、散结拔毒。 地耳草与焦栀子清热消肿，利湿解毒。此方主治肝胆湿热证。第二组药物组合以脾肾方为基础方，重楼、白花蛇舌草、半枝莲增效抗癌，鸡内金、稻芽、麦芽启脾助胃，旨在攻补兼用，扶正祛邪。 明党参在润肺养阴之外兼有平肝之效。 茯苓皮、大腹皮、桑白皮、陈皮源自五皮散，四药合用行气利水。 此方主要用于腹水、下肢水肿、倦怠乏力、腹胀纳少的肝郁脾虚证PHC 患者。 第三组药物组合以脾肾方为基础方，半枝莲、重楼、白花蛇舌草三药协同抗癌。 黄连与吴茱萸配伍，见于《丹溪心法》左金丸，此二药一主一辅，清火调气，燥湿散结。当归与黄芪、人参等补气药合用，血旺能载气，气足能生血。 此方用于PHC 晚期的气血两亏证患者。

本次研究使用中医传承计算平台对国医大师潘敏求治疗PHC 的用药经验和用药规律进行初步总结，传承名老中医用药经验及学术思想，并对PHC患者的治疗提供科学、有针对性的建议。