以硼替佐米为主的三药化疗方案治疗多发性骨髓瘤的疗效及不良反应观察

化静，段现良，马丛丛，栾静，李强，肖太武，邱晨

（聊城市人民医院血液内科，山东 聊城 252000）

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种以克隆性浆细胞异常增殖为主的恶性肿瘤疾病，好发于中老年群体，临床以大量增生单克隆浆细胞为主要特征。有研究指出，MM 疾病发生发展期间可造成约80%的患者出现骨质进行性破坏或骨骼异常，严重影响患者的日常生活质量[1-2]。近年来，研究发现，常规化疗方法效果欠佳，目前尚无根治MM 的方法，因此，探寻一种效果更好的治疗方案至关重要[3]。硼替佐米作为一种可逆性蛋白酶体抑制剂，其作用机制为能对核因子kB 途径产生抑制作用，诱导骨髓细胞凋亡，达到治疗骨髓瘤的目的，同时，还可改善骨代谢指标[4]。基于此，本研究选取2018 年5 月至2020 年5 月本院收治的94 例多发性骨髓瘤初诊患者作为研究对象，旨在探究硼以硼替佐米为主的三药化疗方案治疗MM 的疗效及不良反应，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018 年5 月至2020 年5 月本院收治的94例MM初诊患者作为研究对象，依据随机数字表法分为两组，各47例。对照组男24例，女23 例；年龄32～75 岁，平均（55.12±5.90）岁；Duriesalmon分期：Ⅰ期5例，ⅡA期12例，ⅡB期5例，Ⅲ期18 例，Ⅳ期7 例。观察组男25 例，女22 例；年龄30～74岁，平均（56.02±5.87）岁；Durie-salmon分期：Ⅰ期6例，ⅡA期11例，ⅡB期6例，Ⅲ期15例，Ⅳ期9 例。两组临床资料比较差异无统计学意义，具有可比性。本研究已通过本院伦理委员会审核批准。

纳入标准：符合《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2015年修订版）》中MM相关诊断标准[5]；经临床症状判断及病理学诊断后确诊；患者和家属均对本研究知情同意并自愿签署知情同意书。排除标准：合并严重肝、肾等重要脏器受损或功能障碍者；合并其他慢性肾脏系统疾病、血液系统疾病者；临床资料不完整者。

1.2 方法 对照组给予传统化疗方案治疗，环磷酰胺（山东普德药业有限公司，国药准字H14023686）静脉滴注，注射剂量为200 mg/m2，每周1次，连续用药2次；沙利度胺片（常州制药厂有限公司，国药准字H32026129），睡前口服，起始剂量为每天75～100 mg，每2周增加使用剂量50 mg，每天最大用药量＜200 g[6]；地塞米松酸磷钠注射液（国药集团国瑞药业有限公司，国药准字H34023625）20 mg，置入5%的葡萄糖溶液中稀释后行静脉滴注，分别在第1～4、9～12、17～20天使用。

观察组给予以硼替佐米（西安杨森制药有限公司，国药准字J20120055）为主的三药化疗方案治疗，分别于第1、4、8、11 天静脉滴注硼替佐米，使用剂量为1.0～1.3 mg/m2[7]；分别于第1～2、8～9、15～16、22～23 天口服地塞米松（天津天药药业股份有限公司，国药准字H20033553）；注射用环磷酰胺静脉滴注，第1～4天，注射剂量为100 mg/m2。两组均连续治疗4周。

1.3 观察指标 ①比较两组临床疗效。采用国际骨髓瘤工作组（International Myeloma Working Group，IMWG）标准评价MM疗效，分为完全缓解（complete remission，CR）、部分缓解（partial remission，PR）、微小缓解（minor remission，MR）、病情稳定（stable disease，SD）和病情进展（progressive disease，PD）。CR：免疫固定电泳检测血清和尿中单克隆M 蛋白消失，且连续6周以上；骨髓穿刺涂片和/或骨髓活检中浆细胞＜5%，如果M蛋白持续阴性达6周，则无需重复骨髓检测；溶骨性病变的数目和大小未增加；软组织浆细胞瘤消失。PR：血清单克隆M蛋白减少≥50%，连续6周以上；24 h尿轻链减少≥90%或降至200 mg，至少连续6周；影像学或临床检查软组织浆细胞瘤大小减少≥50%；溶骨性病变的数量和大小未增加。MR：血清单克隆M蛋白减少25%～＜50%，持续＞6周；24 h尿轻链减少50%～＜90%，但仍＞200 mg，连续6周以上；影像学或临床检查软组织浆细胞瘤大小减少25%～49%；溶骨性病变的数量和大小未增加。SD为未达到MR或者PD标准。PD为各项指标无好转出现恶化。总有效率=（CR+PR+MR）例数/总例数×100%[8]。②比较两组骨代谢指标。于治疗前后抽取患者空腹静脉血5～7 ml，3 000 r/min离心10 min，提取血清后备用。采用酶联免疫吸附法测量血清碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）水平，采用电化学发光免疫分析法测量血清骨钙素（bone gamma-carboxyglutamic-acidcontaining proteins，BGP）及Ⅰ型胶原C 末端肽（Cterminal cross linked peptide-Ⅰ，CTX-Ⅰ）水平。③比较两组不良反应发生情况：按照美国国立癌症研究所制定的不良反应评价标准[9]判定，包括外周神经病变、心脏毒性、腹泻、血常规异常。

1.4 统计学方法 采用SPSS 18.0 统计学软件分析数据，计量资料以“±s”表示，组间比较采用t检验，计数资料以[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 观察组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组临床疗效比较[n（%）]Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups[n(%)]

2.2 两组骨代谢指标比较 治疗后，观察组ALP、BGP 均高于对照组，CTX-Ⅰ低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组骨代谢指标比较（±s）Table 2 Comparison of bone metabolism indexes between the two groups(±s)

表2 两组骨代谢指标比较（±s）Table 2 Comparison of bone metabolism indexes between the two groups(±s)

注：ALP，血清碱性磷酸酶；BGP，血清骨钙素；CTX-Ⅰ，Ⅰ型胶原C末端肽

组别对照组观察组t值P值例数47 47 ALP（U/L）治疗前85.26±5.28 84.95±5.70 0.360＞0.05治疗后103.24±9.13 129.86±8.74 14.439＜0.05 BGP（μg/L）治疗前14.85±4.15 14.60±3.26 0.325＞0.05治疗后17.56±3.90 21.43±4.12 4.677＜0.05 CTX-Ⅰ（μg/L）治疗前0.76±0.21 0.75±0.18 0.248＞0.05治疗后0.52±0.15 0.30±0.11 8.108＜0.05

2.3 两组不良反应发生情况比较 两组不良反应发生率比较差异无统计学意义，见表3。

表3 两组不良反应发生情况比较[n（%）]Table 3 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups[n(%)]

3 讨论

MM 主要是因单克隆浆细胞发生恶性增殖，同时，产生大量的单克隆免疫球蛋白，进而引起的一系列病理生理性改变，随着疾病的进展，可造成患者出现广泛性的骨质破坏，且易伴随高钙血症及肾功能不全，严重威胁患者的生命安全[10]。目前临床工作中仍将化疗作为MM的主要治疗方案，但常规化疗效果一般，部分患者在长期用药后表现出耐药性，影响治疗效果及预后结局[11]。

硼替佐米作为一种由人工合成的二肽硼酸盐类似物，本身属于可逆性蛋白酶体抑制剂，是治疗多发性骨髓瘤的有效方案。硼替佐米治疗多发性骨髓瘤的主要作用机制为抑制核因子κB 的活性产生，以降低胰岛素样生长因子及肿瘤坏死因子的表达水平，进而诱导并加快多发性骨髓瘤的凋亡；硼替佐米还能改善细胞对化疗药物敏感性，与多种化疗药物具有协同作用；同时，当胰岛素样生长因子及肿瘤坏死因子的表达水平降低时，也可促使对地塞米松的骨髓瘤凋亡。另外，硼替佐米还能与蛋白酶体活性位点上的苏氨酸进行选择性的结合，以抑制蛋白酶体20S 亚基糜蛋白/胰蛋白的活性[12]。由于骨髓瘤细胞中的蛋白酶受体被药物的作用抑制，KF-κB 的抑制因子则被保留，并不会出现被大量降解的情况，二者联合对多发性骨髓瘤细胞增殖的相关基因表达产生较强的抑制作用，最终导致肿瘤细胞的死亡。在实际应用过程中，硼替佐米需要以静脉滴注，以减少药液的不必要损失，并降低该药物对机体造成的不良反应[13]。

中医并无“多发性骨髓瘤”这类疾病，参考患者实际症状，认为该病属于“骨痹”“骨蚀”等范畴，发病机制为先天禀赋不足或后天久病所致体虚，外感风、湿、寒或热邪内袭肾精亏虚之体则可诱发气血运行失畅，痰瘀内毒搏结，久之则经络痹阻，筋骨失养而发为痹痛，因此，中医治疗应以补肾化瘀与祛毒散结为主要原则。本研究结果显示，观察组治疗总有效率高于对照组（P＜0.05），提示以硼替佐米为主的三药化疗方案治疗多发性骨髓瘤可有效缓解MM的症状及体征，延缓及阻碍疾病进展。此外，有研究指出，溶骨与成骨的失衡被认为是导致骨质破坏的重要原因，通常情况下，以破骨功能亢进与成骨成分障碍作为主要临床表现[14]。在常用的骨代谢指标中，ALP 用于反映并评价骨细胞的活性，与BGP 被认为是共同反映骨形成的特异性指标，而CTX-Ⅰ被认为是反映骨转化及骨吸收特异性指标。本研究结果显示，治疗后，观察组ALP、BGP均高于对照组，CTX-Ⅰ低于对照组（P＜0.05），表明三药化疗方案的临床应用价值较高，可对骨代谢调节因子产生较强的调节作用。此外，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义，提示以硼替佐米为主的三药化疗方案治疗多发性骨髓瘤可提高临床疗效、调节骨代谢指标，同时不会增加不良反应，具有一定的安全性，易被患者接受。

综上所述，以硼替佐米为主的三药化疗方案治疗多发性骨髓瘤的疗效显著，可促进调节骨代谢指标，且未增加不良反应，安全性较高。