氢溴酸山莨菪碱注射液与氯化钠注射液的配伍稳定性研究

李强

氢溴酸山莨菪碱注射液为抗胆碱能药，兼具M 受体拮抗与非M 受体拮抗作用，临床上广泛应用于中毒性休克、平滑肌痉挛等，疗效显著。氢溴酸山莨菪碱注射液的临床给药途径为静脉滴注、肌注或静脉推注等［1-2］。静脉用药是风险最高的给药途径之一，其溶媒选择可能存在配伍禁忌或不良相互作用等风险，按照不合理医嘱配制的静脉用药极大地增加了临床用药风险［3］。有研究证实，配伍溶液pH＜5.9 时，诱发外周静脉血管炎风险为50%～100%［4］。葡萄糖注射液的临床使用率较高，氢溴酸山莨菪碱注射液说明书中也建议与葡萄糖注射液配伍使用，但大量研究及临床实践均提示葡萄糖注射液与很多药物之间存在配伍禁忌［5-6］。临床上，氢溴酸山莨菪碱注射液可与氯化钠、5%葡萄糖、10%葡萄糖、5%葡萄糖氯化钠及10%葡萄糖氯化钠注射液等溶媒配伍［7-8］，其中与氯化钠注射液配伍使用率最高，但目前暂无二者配伍稳定性的相关报道。本研究考察了氢溴酸山莨菪碱注射液与氯化钠注射液的配伍稳定性，旨在为临床合理用药提供参考。

1 材料

1.1 药品与试剂

氢溴酸山莨菪碱注射液（成都第一制药有限公司，国药准字H51021970，规格1ml∶10mg，批号210302）；氯化钠注射液（四川科伦药业股份有限公司，国药准字H51021157，规格250ml∶2.25g）；氢溴酸山莨菪碱对照品（成都第一制药有限公司，批号20901DZ，纯度99.1%）；乙腈（色谱纯，美国TEDIA 有限公司）；磷酸、磷酸二氢钾（分析纯，成都科隆化学试剂有限公司）。

1.2 仪器

LC-2030 高效液相色谱仪（日本岛津公司）；Welch Ultimate AQ-C18色谱柱（4.6mm×250mm，5μm）；GWF-8JD 微粒分析仪（天津天河分析仪器有限公司）；YB-2 澄明度检测仪（天津市天大天发科技有限公司）；FE28 型pH 计（瑞士梅特勒-托利多公司）。

2 方法与结果

2.1 色谱条件

Welch Ultimate AQ-C18 色谱柱（4.6mm×250mm，5μm）；流动相为乙腈-30mmol/L KH2PO4（用磷酸调节pH 至6.0），比例为15∶85；检测波长为220nm；柱温为35℃；流速为1.0ml/min。

2.2 溶液制备

2.2.1 对照品溶液的制备

精密称取氢溴酸山莨菪碱对照品20mg，加流动相溶解并定容至100ml，即得0.20mg/ml 的氢溴酸山莨菪碱对照品溶液。

2.2.2 专属性试验供试品溶液的制备

精密量取氢溴酸山莨菪碱注射液1ml，加入氯化钠注射液稀释并定容至250ml，即得供试品溶液。

2.2.3 稳定性试验供试品溶液的制备

按照表1 配制稳定性试验所用供试品溶液。其中，性状和不溶性微粒检测用配伍溶液在百级层流罩下配制。

表1 稳定性试验供试品溶液配制表

2.3 专属性试验

精密量取流动相、氯化钠注射液、“2.2.1”项下对照品溶液各20μl，精密量取“2.2.2”项下供试品溶液100μl 注入液相色谱仪，按“2.1”项下色谱条件进行测定。结果表明，流动相、氯化钠注射液对氢溴酸山莨菪碱的检测无干扰，该方法专属性良好，色谱图见图1。

图1 流动相（A）、对照品（B）、氯化钠注射液（C）和样品（D）的HPLC 图

2.4 精密度试验

精密量取“2.2.2”项下供试品溶液100μl，连续进样6 次。测得氢溴酸山莨菪碱峰面积的相对标准偏差（RSD）为0.06%。

2.5 配伍溶液稳定性考察

精密吸取“2.2.3”项下的供试品溶液。其中，P001、P002 分别于0、2、4、6、8、24、30h 取样，P003 分别于0、2、4、6、8h 取样，检测待测样品的性状、pH、可见异物、不溶性微粒、总杂质和氢溴酸山莨菪碱含量。结果见表2、表3 和表4。

表4 P003 配伍溶液稳定性考察结果统计表

P001 模拟了最高浓度的泵注溶液，即20mg氢溴酸山莨菪碱与3ml 氯化钠注射液配伍。由表2可知，该配伍溶液在30h 内，性状无异常，未出现气泡、沉淀和颜色变化；pH 在4.61～5.27 范围内波动，RSD 为4.73%，与氢溴酸山莨菪碱注射液使用pH 范围（3.5～5.5）一致；2020 年版《中国药典》的氢溴酸山莨菪碱注射液标准和不溶性微粒测定法中规定，不溶性微粒标准为每50ml 中含10μm 及以上的微粒数不得过6000 粒、含25μm 及以上的微粒数不得过600 粒，P001 的不溶性微粒含量在合格范围内波动；含量（理论值为4.00mg/ml）稳定。该结果表明P001 溶液在30h 内理化性质稳定，山莨菪碱无明显降解。

表2 P001 配伍溶液稳定性考察结果

P002 模拟了最低浓度的泵注溶液，即40mg氢溴酸山莨菪碱与46ml 氯化钠注射液配伍。由表3 可知，该配伍溶液在30h 内，性状无异常，未出现气泡、沉淀和颜色变化；pH 在5.20～5.50 范围内波动，RSD 为2.48%，与氢溴酸山莨菪碱注射液使用pH 范围（3.5～5.5）一致；不溶性微粒标准与P001 相同，P002 的不溶性微粒含量在合格范围内波动；含量（理论值为0.80mg/ml）稳定。该结果表明P002 溶液在30h 内理化性质稳定，山莨菪碱无明显降解。

表3 P002 配伍溶液稳定性考察结果

P003 模拟了最高浓度的静脉滴注溶液，即10mg 氢溴酸山莨菪碱与250ml 氯化钠注射液配伍。由表4 可知，配伍溶液在8h 内，性状无异常，未出现气泡、沉淀和颜色变化；pH 在5.72～5.88 范围内波动，RSD＜5.0%，与氢溴酸山莨菪碱注射液使用pH 范围（3.5～5.5）接近；不溶性微粒标准为每1ml 中含10μm 及以上的微粒数不得过25 粒，含25μm 及以上的微粒数不得过3 粒，P003 的不溶性微粒含量在合格范围内波动；含量（理论值为0.04mg/ml）很稳定。该结果表明P003 溶液在8h内理化性质稳定，山莨菪碱无明显降解。

3 讨论

氢溴酸山莨菪碱注射液处方工艺稳定，且工艺辅料仅有pH 调节剂，因此本研究只选择1 批样品进行实验。本研究中的氢溴酸山莨菪碱注射液与氯化钠注射液配伍溶液在30h 内稳定性良好，表明在0.04～4.0mg/ml 浓度范围内，氢溴酸山莨菪碱注射液与氯化钠注射液可配伍使用。其中，在考察20mg 氢溴酸山莨菪碱与3ml 氯化钠注射液配伍溶液的稳定性时，30h 后该溶液不溶性微粒略高，但仍远低于2020 年版《中国药典》中不溶性微粒标准的限度要求，即每1ml 中含10μm 及以上的微粒数不得过25 粒，含25μm 及以上的微粒数不得过3粒。该配伍常用于临床泵注，给药时间为24h，推测用药时其不溶性微粒始终处于较低水平，安全性较高。

中药注射剂与临床常用溶媒或注射剂配伍的静脉滴注用溶液的稳定性不仅影响药物疗效，还可能导致药物不良反应的发生［9］。本研究以性状、pH、颜色变化、成份含量等为指标，结合易引发不良反应的安全性指标不溶性微粒，全面考察了氢溴酸山莨菪碱注射液与氯化钠注射液的配伍稳定性，结果表明二者配伍使用的稳定性和安全性均较高，值得临床推广使用。