血府逐瘀汤辅助XELOX化疗治疗对晚期肝癌患者血清HIF-1α及TSP-1表达的影响

原发性肝癌(肝癌)是我国消化系统发病率最高的恶性肿瘤，因早期无特异性症状，且侵袭性高、发展迅速等特点，发现时多为中晚期，因此只能采取保守治疗，以化疗药物对抗肿瘤细胞，以获得延长生存期的目的

。但较多患者在化疗期间出现不同程度不良反应大大影响了治疗效果，因此，急需一种更为安全有效的化疗方案

。据相关研究表明

，含奥沙利铂(OXA)和新型氟尿嘧啶类药物卡培他滨(CAP)组成的XELOX化疗方案在晚期肝癌的治疗中取得不错效果，且不良反应较小，而血府逐瘀汤是近年来在抗癌治疗取得不错进展的中药方剂。基于此，我们开展随机对照研究血府逐瘀汤辅助XELOX化疗治疗晚期肝癌患者，观察其临床疗效及对血清HIF-1α、TSP-1表达的影响，旨在为临床治疗提高可靠指导依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2017年10月至2018年10月收治的70例晚期肝癌患者，年龄35～76岁，平均(56.32±4.57)岁；男38例，女32例，按照随机数表法将其分为观察组和对照组，每组35例。纳入标准：①符合《原发性肝癌诊疗规范》中诊断标准，经病理检查确诊为晚期肝癌者，年龄>18岁；②临床资料完整；③肝肾功能及血常规等指标正常者；④无化疗药物过敏史者；⑤患者知情且签署知情同意书。排除标准：①合并其他恶性肿瘤者；②合并全身性疾病者；③合并严重心肾功能障碍者；④合并凝血功能障碍；⑤认知功能障碍或精神疾病者；⑥拒绝或不配合研究者。本研究获得我院伦理委员会批准。两组患者性别、年龄、病因类型、合并症、肝功能Child-Pugh分级、肝癌临床分期等均线资料比较差异无统计学意义(

>0.05)，具有可比性，见表1。

1.2 方法

对照组患者予以XELOX方案化疗。方法如下：第1天予以静脉滴注OXA(江苏奥赛康药业股份有限公司，批号20110408)135 mg/m

，2 h内完成滴注。滴注完成后当天及接下来14 d均每天口服CAP(美国Roche Phama Ltd，批号20100521)1 000 mg，2次/d。4周为1个周期。治疗3个周期。

试验流程如图4所示。试验取矿样100 g装入球磨机中，再加入铁球或瓷球，向磨罐中倒入一定量的CaO和去离子水(或pH缓冲液)。其中，CaO和去离子水(或pH缓冲液)用量根据试验相应改变。将罐口封好后在83 r/min的转速下开始磨矿，根据试验需要确定磨矿时间。磨矿完静置1 min后，直接在磨罐中测量矿浆电位，测量时间为2 min。

观察组患者在对照组基础上联合血府逐瘀汤辅助治疗。血府逐瘀汤药方：黄芪60～120 g，桃仁、红花、当归各15 g，川穹、甘草各6 g，生地12 g，牛膝10 g，白芍20 g，1剂/d，水煎取汁300 ml，分2次服用。若瘀血明显可适当加入土鳖虫、蜈蚣，根据患者症状进行加减施治。均治疗3个月。

当前，国际社会处于大发展大变革大调整之中，各国既面临科技进步日新月异、区域合作方兴未艾等前所未有的重要机遇，也面临大国对抗风险上升、非传统安全威胁日益增多的全球性挑战。人类又一次站在了历史的十字路口，是单打独斗还是携手合作，是以邻为壑还是互利共赢，这是各国必须面对的时代选择。

1.3 观察指标 分别于治疗前和治疗3个月后，取患者空腹静脉血约5 ml，3 000 r/min，离心10 min，取上清液置于-70℃储存，进行免疫指标、血清HIF-1α及TSP-1水平等指标评估及测定。

1.3.1 临床疗效 根据实体瘤疗效评价标准进行疗效评估，治疗后临床症状基本消失，且可测病灶消失维持4周为完全缓解；治疗后临床症状明显改善，可测病灶缩小50%维持4周为部分缓解；治疗后临床症状有所改善，且病灶缩小不到50%为疾病稳定；治疗后临床症状无改善或加重，病灶增大或出现新病灶组织则为疾病进展。(完全缓解+部分缓解+疾病稳定)/总例数×100%=总缓解率。

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颅脑正常早产儿的纳入标准：(1)有胎盘异常、胎膜早破、羊水污染或黄疸等病史，经MRI检查排除HIE；(2)无抽搐、意识改变等神经系统功能异常；(3)排除先天性疾病、严重低血压等疾病。本研究通过医院伦理委员会批准。MRI检查前均获得监护人的同意并签署知情同意书。

1.3.5 不良反应 参照抗癌药急性及亚急性毒性反应分度标准记录两组患者肠道反应、肝肾毒性、神经毒性、骨髓抑制、手足综合征等不良反应发生情况。

（1）横杆最大应力为1379.5kN，最小应力为—1696.1kN，最大、最小应力比为10:1；竖杆最大应力为531.6kN，最小应力为-2525.1kN，最大、最小应力比为7.1:1；斜杆最大应力为1170.6kN，最小应力为-2138.4kN，最大、最小应力比为4.3:1。

2.2 两组患者临床疗效 见表3。

由于各评价因子对建设开发的影响或限制程度不同，如生态红线、优质基本农田对建设开发的限制程度较高；因此将选取的评价因子进行强制性和较强制性因子的筛选，并建立适宜性评价指标体系（见表1）。

1.3.2 免疫指标 流式细胞仪测定两组患者血清CD3

、CD4

、CD8

水平值，并计算CD4

/CD8

值。

2.1 两组患者治疗前后免疫指标水平 见表2。

1.3.3 血清HIF-1α和血清TSP-1 采用酶联免疫吸附试验测定患者血清缺氧诱导因子-Iα(HIF-1α)水平，试剂盒为美国R&D公司配套试剂盒，操作按说明书进行。采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验测定患者血清凝血酶敏感蛋白1(TSP-1)水平，试剂盒为Cusabio公司配套试剂盒，操作按说明书进行。

2 结果

1.3.6 生存率 随访1年内两组患者死亡、存活情况，并统计生存率。

1.3.4 卡氏评分 采用Larnofsky功能评分(卡氏评分)对两组患者生存质量进行评价，总分100分，分值与健康状况成正比。

2.3 两组患者治疗前后血清HIF-1α、TSP-1水平 见表4。

2.4 两组患者治疗前后卡氏评分 见表5。

2.5 两组患者不良反应发生情况 见表6。

2.6 两组患者生存质量 见表7。

3 讨论

随着肝癌发病率的逐渐升高，病死率逐年增加，严重威胁人们健康安全，早期肝癌患者可进行手术切除或进行肝脏移植即可改善预后。而晚期肝癌患者往往已经失去手术机会，只能采取保守治疗，如通过化疗药物进行治疗

。但晚期肝癌患者由于肝细胞损伤以及肝功能损害，其对化疗药物的代谢及降解作用下降，使得化疗效果大打折扣，并且药物毒副作用也在一定程度上影响了化疗效果

。临床研究显示中药辅助化疗治疗肝癌，可有效提高临床症状和病灶缓解率，调节免疫，抑制肿瘤细胞生长，降低并发症提高晚期肝癌患者生命质量，提高临床疗效。

我们通过对70例晚期肝癌患者予以血府逐瘀汤辅助XELOX化疗，研究结果表明，治疗后两组患者临床症状均得到显著改善，且观察组患者治疗总缓解率显著优于对照组的，说明血府逐瘀汤辅助XELOX化疗可有效提高晚期肝癌患者临床症状改善情况，并消除病灶，提高疾病缓解率，更好地控制疾病进展。究其原因，OXA是一种新型铂类抗癌药物，具有抗细胞毒性和肿瘤活性的作用，可阻止癌细胞增殖，诱导癌细胞凋亡

。而CAP是一种新型氟尿密啶类药物，在肿瘤组织中与胸腺磷酸化酶发挥细胞毒性作用。OXA和CAP组成的XELOX化疗方案对于晚期肝癌治疗可发挥其抗肿瘤作用，抑制肝癌细胞生长，缓解病情

。血府逐瘀汤是一种具有活血化瘀、行气止痛功效的中药方剂，对于活化血管，疏通瘀血具有较好效果，对于改善晚期肝癌患者肝区疼痛、腹胀、纳差等临床症状具有积极促进作用

。因此，与XELOX化疗联用，可促进治疗效果的提高。治疗后，观察组患者血清CD3

、CD4

较对照组更低，而CD8

、CD4

/CD8

较对照组更高，说明血府逐瘀汤辅助XELOX化疗可有效改善晚期肝癌患者免疫水平，增强治疗效果。这主要是因为血府逐瘀汤中黄芪、当归、川芎、甘草等有助提高白细胞水平，促进免疫力的提高，改善免疫状态，提高机体抗病能力，进而促进机体微循环的改善，有助于肝功能的恢复

。治疗后，观察组血清HIF-1α水平显著低于对照组，而观察组血清TSP-1水平显著高于对照组，说明血府逐瘀汤辅助XELOX化疗可调降血清HIF-1α水平，调升血清TSP-1水平，从而抑制肿瘤因子增殖、新生，促进疾病控制。HIF-1α是一种缺氧时的转录激活因子，较高水平HIF-1α可促进肿瘤血管新生和肿瘤生长、迁移

。TSP-1是一种内源性血管生成抑制因子，较低水平的TSP-1会促进肿瘤细胞的增殖和迁移、降解血管生成

。经治疗调降血清HIF-1α，调升TSP-1水平，有助于抑制肿瘤血管生成，阻止肿瘤生长、转移，发挥其抗肿瘤作用，控制疾病，为临床指导治疗提供了依据，可作为临床治疗效果评估指标。另外，观察组患者卡氏评分显著高于对照组，且观察组胃肠道反应、肠肝肾毒性、1～2级骨髓抑制不良反应发生率均低于对照组。说明血府逐瘀汤辅助XELOX化疗有助于提高患者生命质量，降低不良反应发生率。究其原因，血府逐瘀汤与XELOX化疗的联合应用大大提高了临床治疗效果改善了患者临床症状。有研究表明

，OXA和CAP均对肝肾毒性和神经毒性较低，但对胃肠道影响较大。而血府逐瘀汤，药性温和，且可根据患者进行加减施治，对肝肾毒性较低，对胃肠道影响较小，因此其不良反应更低。治疗后，观察组患者生存期、中位生存期、中位疾病进展时间及无进展时间较对照组更高，说明血府逐瘀汤辅助XELOX化疗有助于提高晚期肝癌患者生存期，延长无进展生存期，这与之较好的抗肿瘤治疗效果和免疫调节密切相关。

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