血糖控制对NDR期2型糖尿病患者视网膜神经纤维层厚度的影响

路艳艳，杨 丽，孙小艺，金 燕*

(1.吉林大学第二医院 眼科，吉林 长春130041; 2.山东省泰安市中心医院 眼科，山东 泰安271000)

糖尿病性视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病(diabetes mellitus，DM)常见的眼部并发症，是全球导致工作年龄阶段人群致盲的首要疾病[1]。传统观点认为，DR是高血糖引起的视网膜微血管病变。近年来，糖尿病视网膜神经组织病变逐渐被人们认识，高血糖对视网膜神经元及神经胶质细胞的影响受到越来越多的关注。研究表明[2-4]，在出现临床可见的视网膜微血管病变之前，DM患者视网膜神经组织在形态和功能上就已经发生了一系列异常改变。目前关于血糖控制对视网膜神经组织影响的研究相对较少[3-4]。研究血糖控制对无糖尿病视网膜病变(NDR)患者视网膜神经纤维层(retinal nerve fiber layer,RNFL)厚度的影响，以期早期控制糖尿病视网膜病变的进展，改善患者的视功能。

1 材料与方法

1.1 研究对象

前瞻性研究。收集2020年1月至2020年10月就诊于吉林大学第二医院内分泌科的2型糖尿病患者，入院后即行统一的内分泌科及眼底检查，根据中国2型糖尿病防治指南(2017年版)和糖尿病性视网膜病变国际临床分级标准(2002年版)选明确诊断为NDR期，餐后2小时血糖≥11.1 mmol/L、糖化血红蛋白≥8%的患者38例，为NDR组。选取于吉林大学第二医院行眼科查体并且年龄与NDR组匹配的健康成年人26例，为对照组。

NDR组及对照组入组标准：1)屈光范围在-2.0D～+2.0D之间；2)矫正视力≥0.8；3)眼轴在22-24 mm之间；4)眼压在10-21 mmHg之间。排除标准：1)患有青光眼、严重白内障等眼部其他疾病；2)合并糖尿病以外的可能引起视神经病变的全身行疾病；3)进行过眼底激光光凝术等其他眼科手术治疗；4)NDR组患者随访过程中发生血糖控制不良或进展为糖尿病视网膜病变。

1.2 方法

1.2.1一般临床资料 NDR组患者记录包括性别，年龄，糖尿病病程，目前治疗方案等一般临床资料，记录入院行统一降糖治疗前后的糖化血红蛋白、餐后2 h血糖等指标的情况。对照组记录性别、年龄等一般临床资料。

1.2.2眼科检查 NDR组和对照组均于初次就诊及随诊时行详细的眼科检查，包括裸眼及最佳矫正视力、眼压、眼前节检查、裂隙灯前置镜下散瞳眼底检查、视盘周围OCT检查。

OCT检查：对视盘周围进行RNFL测量，扫描模式为快速视盘容积扫描(图像像素500×500，分辨率10 μm)，即以视盘为中心，作直径为3.4 mm的环形快速逆时针方向扫描，由软件自动显示视盘形态结构和视盘周围RNFL厚度的测量结果，选择最佳的扫描图像储存于计算机内。所有扫描由同一位操作熟练的医师完成。

裂隙灯前置镜下眼底检查：所有研究对象经裂隙灯下眼前节检查及眼压测量，排除散瞳禁忌后，用复方托吡卡胺滴眼液(美多丽)进行充分散瞳，使用前置镜在裂隙灯显微镜下进行眼底详细检查。所有眼底检查由同一位经验丰富的医师完成。

1.3 统计学方法

使用SPSS 22.0统计学软件进行统计分析。两组间计量资料采用独立样本t检验，计数资料采用卡方检验。多组间计量资料采用单因素方差分析。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本临床资料

本研究中，NDR组共38例76只眼，其中男性21例，女性17例，平均年龄为(48.42±10.12)岁，平均病程为(6.03±3.06)年，屈光范围为-2.5D～+2.5D，眼压范围为11-21 mmHg。对照组共26例52只眼，其中男性14例，女性12例，平均年龄为(48.31±9.63)岁，屈光范围为-2.5D～+2.0 D，眼压范围为10-21 mmHg。对两组研究对象的年龄、性别进行统计学分析，差异无统计学意义(P=0.964、P=0.911)。NDR组和对照组年龄分布符合正态分布，各年龄组比例相匹配。

本研究NDR组共纳入41例糖尿病患者，9例仅接受口服降糖药治疗，7例患者仅接受饮食和运动疗法，15例仅接受胰岛素治疗，10例接受胰岛素和口服降糖药治疗。在随访期间，1例患者因随访过程中HbA1c>8%及2hPBG>11.1 mmol/L终止随访，2例患者因随访过程中餐后2 h血糖>11.1 mmol/L终止随访，38例患者在调整血糖水平后随访过程中糖化血红蛋白<8%且餐后2 h血糖<11.1 mmol/L，可以进行重复的RNFL检查，眼底检查均未显示出视网膜病变的进展。

2.2 NDR组初始RNFL厚度与对照组RNFL厚度的比较

用OCT测量对照组和NDR组初始双眼各方位RNFL，得到视盘全周平均(G)、上方(S)、颞侧(T)下方(I)及鼻侧(N)厚度。两组右眼RNFL厚度比较，NDR组上方(S)、下方(I)、平均(G)RNFL厚度低于对照组(P=0.007；P=0.043；P=0.041)，差异有统计学意义，两组的颞侧(T)、鼻侧(N)RNFL厚度值差异无统计学意义(P>0.05)。两组左眼RNFL厚度比较，NDR组上方(S)、下方(I)、平均(G)RNFL厚度低于对照组(P=0.004；P=0.029；P=0.035)，差异有统计学意义，两组的颞侧(T)、鼻侧(N)RNFL厚度值差异无统计学意义(P>0.05)。结果显示，NDR组与对照组相比，NDR组双眼上方、下方及全周RNFL 厚度较对照组明显变薄，详见表1。

表1 NDR组患者初始RNFL厚度与对照组比较

2.3 NDR组RNFL厚度与糖化血红蛋白、餐后2 h血糖的关系

2.3.1NDR组糖化血红蛋白和餐后2 h血糖分析

NDR组患者中，4次检测糖化血红蛋白值：初始(9.18±0.99)%、1个月(7.19±0.40)%、3个月(6.70±0.39)%、6个月(6.01±0.54)%，初始、血糖控制后1个月、3个月、6个月糖化血红蛋白呈现下降趋势，血糖控制后1个月、3个月、6个月糖化血红蛋白分别对比初始值，差异均有显著统计学意义(P=0.00)。4次检测餐后2 h血糖值：初始(12.46±1.08)mmol/L、1个月(10.43±0.37)mmol/L、3个月(9.56±0.58)mmol/L、6个月(9.47±0.58)mmol/L，初始、血糖控制后 1个月、3个月、6个月餐后2 h血糖呈现下降趋势，血糖控制后1个月、3个月、6个月餐后2 h血糖分别对比初始值，差异均有显著统计学意义(P=0.00)。糖化血红蛋白和餐后2小时血糖的变化表明，患者在6个月内血糖控制良好。

2.3.2NDR组RNFL厚度的分析 NDR组中，右眼测量初始，血糖控制后1个月、3个月、6个月4次视网膜神经纤维层厚度并进行比较。RNFL在上方(S)、颞侧(T)、下方(I)、鼻侧(N)和全周平均(G)均呈现出逐渐变薄趋势，所有方向初始与血糖控制后1个月、3个月、6个月相比差异均无统计学意义(组间总P值>0.05)。左眼测量初始，血糖控制后1个月、3个月、6个月4次视网膜神经纤维层厚度并进行比较。RNFL在上方(S)、颞侧(T)、下方(I)、鼻侧(N)和全周平均(G)均呈现出逐渐变薄趋势，所有方向初始与血糖控制后1个月、3个月、6个月相比差异均无统计学意义(组间总P值>0.05)，详见表2，表3。

表2 NDR组右眼RNFL厚度的变化

表3 NDR组左眼RNFL厚度的变化

3 讨论

糖尿病性视网膜病变是导致不可逆性致盲的DM眼部并发症，是全球导致工作年龄阶段人群致盲的首要疾病[1]。国内外研究表明[2-4]，在出现临床可见的视网膜微血管病变之前，DM患者视网膜神经组织就已经发生了结构和功能上的一系列异常改变。OCT可以精确测量视盘周围视网膜神经纤维层的厚度，是早期发现视网膜神经组织病变的有效手段。研究表明，糖尿病患者在临床上可检测到的视网膜血管病变发生之前，即可检测到RNFL厚度显著降低[5-6]，血糖水平较高的2型糖尿病患者RNFL 厚度明显变薄[7]，而早期的血糖控制在一定程度上影响RNFL厚度的变化[3]。

近年来的几项研究表明，NDR期糖尿病患者与健康人群相比，视盘RNFL厚度显著降低[6，8]。本研究结果显示，和对照组相比，除颞侧及鼻侧外NDR组在上方、下方和全周平均RNFL厚度明显变薄。这与临床报道的结果相当。国内外学者马进、范围、Vujosevic和Shahidi等[9-12]人发现了NDR患者下方RNFL 的显著变薄。也有报道RNFL厚度的明显变薄发生在视盘上方[2，13-14]。叶丹[14]等研究表明，NDR组视盘平均、下象限和上象限的RNFL厚度较对照组变薄，与本研究结果一致。Chen等人的Meta分析[6]表明，与基于SD-OCT测量的非糖尿病对照组相比，糖尿病组的视乳头周围平均RNFL厚度显著减少。他们还指出，视网膜神经纤维层厚度的减少依次在上象限、下象限更显著。而马进[10]和Chen[6]发现NDR组RNFL厚度在鼻侧亦出现了减少，不同研究结果有差异，可能与样本量的大小有关，另外，各组不同年龄段的分布是否相匹配也是影响研究结果的因素之一。视网膜神经节细胞的轴突组成视网膜神经纤维层，视网膜神经纤维丢失被认为与视网膜神经节细胞功能障碍、细胞凋亡有关[6]。在糖尿病动物模型中，已证实高血糖会诱导视网膜神经节细胞凋亡和Müller细胞的活化，导致视网膜内层变薄、视网膜神经纤维横截面的尺寸减小[15-19]。研究表明，DM患者视盘处视网膜神经节细胞顺向和逆向的轴突浆流阻滞，可能与DM导致的多元醇代谢通路异常以及神经节细胞线粒体功能受损有关[18，20]。此外，Chen[21]等认为糖基化终产物在DM时堆积在视盘筛板及神经血管周围，造成了其结构的损害。神经血管单元概念的出现进一步联系了DM神经损伤与血管损伤之间的相互作用，内皮细胞的损伤破坏了视网膜内屏障，加速了神经纤维的损失[22]。

本研究结果显示，与正常对照组相比，NDR患者上方RNFL厚度比其他象限变薄更显著。应用DM动物模型进行体内研究显示，视盘周围视网膜上象限的微动脉瘤和多孔状的毛细血管数量是视盘周围视网膜下象限的两倍，认为上方视网膜和视神经处的神经节细胞对高糖状态下组织病理改变更加敏感，在结构上更易受到损害[23]。

本研究中，NDR组患者血糖控制6个月后，RNFL厚度在全周平均及其各个方向均呈现逐渐变薄的趋势，但与初始相比没有统计学差异。Sugimoto[3]对接受血糖调节的2型糖尿病患者在初诊后进行了为期4个月的随访观察，发现在4个月后视盘的上方区域RNFL厚度显著下降。赵洋[4]也做了相似的研究，结果显示在血糖控制6个月后视盘周围所有象限和平均RNFL厚度均有所减少，上方的减少尤其明显。Fahmy[7]比较了不同HbA1c水平下的RNFL，发现糖化血红蛋白≥7%的NDR患者上方RNFL厚度较其他方位变薄程度更大，认为血糖控制是主要影响上方视盘周围RNFL的因素。上述研究和本研究均说明，在血糖控制下，RNFL厚度依然呈现逐渐减少的趋势，这可能是NDR期强化血糖控制下早期“代谢记忆”有关。“代谢记忆”是DM患者体内靶器官可以记忆早期的高血糖状态，在血糖恢复至正常水平后其并发症依然发生不可逆进展的现象。Casson[24]在强化血糖控制的早期观察到糖尿病性视网膜病变的恶化现象，造成缺血性视网膜病变。表观遗传学发现即使短暂暴露于高葡萄糖水平也会导致持续的内皮和血管平滑肌细胞纤维化和炎症基因失调[25]。Funatsu[26]等强调HbA1c降低2%或更多会加速DR进展。推测由于血管、神经及其交互作用导致了RNFL的变薄。早期的高血糖水平导致视网膜组织的持续炎症，小胶质细胞激活，VEGF、TNF-α等细胞因子水平升高，血视网膜屏障破坏，加剧视网膜神经组织的进一步损伤[27-28]。此外，Sugimoto[3]认为高血糖状态下的轴浆部分阻滞造成视神经纤维层肿胀，较高的RNFL厚度有可能是视网膜损伤的指标，因此，本研究中血糖控制6个月后RNFL厚度有变薄的趋势，可能是血糖控制的结果，而并不意味着视网膜神经纤维的损伤。

日本的一项研究对38例DM患者进行为期4个月的随访，发现血糖控制4个月时在上方、颞侧和下方RNFL变化值与HbA1c变化值之间都存在显著负相关[3]，证实血糖控制对RNFL具有积极影响。在HbA1c升高时RNFL易受损害，在HbA1c调节后RNFL更趋于正常，提示良好的血糖控制可以使RNFL厚度变薄的趋势变小。本研究结果明确了血糖控制下RNFL厚度的变化规律，为早期控制血糖，延缓视网膜神经组织病变的进展提供理论依据。