埃克替尼对一线化疗失败的晚期食管鳞状细胞癌患者的疗效及安全性研究

李 豪, 包夏青, 刘显菊

(青海大学附属医院 肿瘤内科, 青海 西宁, 810000)

食管癌是消化系统常见的恶性肿瘤之一，具有恶性度高、侵袭性强、预后差等特点[1-3]。食管鳞状细胞癌(ESCC)是中国最为常见的食管癌病理类型，约占所有病例的90%以上，而食管腺癌则相对罕见[4-5]。手术依然是ESCC的主要治疗方式，但部分患者在诊断时已处于局部进展期或已有远处脏器转移，无法达到根治性切除。目前，不可切除的ESCC的治疗方式以化疗或同步放化疗为主，既往研究[6-9]表明以铂类药物联合紫杉醇或氟尿嘧啶为基础的一线化疗在ESCC患者中的有效率为33.3%～58.0%, 中位生存时间为5～10个月。然而，对于一线化疗失败的ESCC患者，其治疗方式及手段依然有限。因此，探讨对ESCC一线化疗失败患者有效的治疗方式对于改善晚期患者的生活质量及延长预后具有重要的临床意义。

近年来，分子靶向药物在治疗包括食管癌在内的多种恶性肿瘤中展现出很好的效果。作为一种与细胞增殖、转移密切相关的跨膜受体，表皮生长因子受体(EGFR)被认为是抗肿瘤治疗的潜在靶点[10-11]。近年来，由中国自主研发的首个EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)埃克替尼已成功上市并应用于临床，研究数据[12-14]表明埃克替尼在进展期或晚期非小细胞肺癌患者的一线、二线治疗中具有较好的疗效。然而，埃克替尼是否可以应用于晚期ESCC患者中依然缺乏足够的临床证据。本研究以58例一线化疗失败的ESCC患者为研究对象，观察埃克替尼治疗的安全性及有效性，现报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究前瞻性收集了2017年10月—2020年1月青海大学附属医院肿瘤科收治的58例一线化疗失败的晚期ESCC患者的临床资料与治疗数据。筛选条件: ① 经组织学活检证实为ESCC, 且免疫组化提示EGFR蛋白过表达()者; ② 治疗前经影像学证实为局部进展期(cT4N+)或有远处转移(肺、骨、肝等)的不可切除性ESCC者; ③既往曾接受过以铂类药物联合紫杉醇或氟尿嘧啶类药物为基础的标准一线化疗，且被判定为治疗失败或不耐受者。排除标准: ① 预计生存期<3个月者; ② 美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分>2分者; ③ 合并严重的心、肝、肾疾病或慢性功能不全者; ④ 存在严重的吞咽困难而无法正常进食者; ⑤ 临床资料与治疗数据不完整者。本研究严格遵循患者自愿原则，所有患者在治疗前均已签署知情同意书，研究执行与实施经青海大学附属医院伦理审查机构批准。

1.2 治疗方法与疗效评价

所有患者接受盐酸埃克替尼靶向治疗(贝塔制药有限责任公司，中国杭州), 125 mg/次(标准剂量为125 mg), 3次/d, 均在餐后1 h口服给药，直至肿瘤进展或出现不可耐受(Ⅲ～Ⅳ级)的毒性反应。治疗期间，常规监测患者血压，行血常规、尿常规、肝肾功能、凝血功能等相关检查。考虑到入组患者既往已接受过一线化疗，体质相对较弱，故未再给予其他抗肿瘤治疗方案。

患者分别于治疗前、靶向治疗后第4周行胸部、腹部强化CT检查及骨扫描等其他影像学检查，评估治疗效果。对于治疗有效或病情稳定的患者，每8周复查胸部、腹部强化CT。根据美国国立癌症机构制定的实体肿瘤疗效判定标准(RECIST)评估埃克替尼的治疗效果: 完全缓解(CR), 即病灶完全消失并维持4周或以上; 部分缓解(PR)，即病灶体积较治疗前缩小30%以上并维持≥4周; 肿瘤进展(PD), 即病灶体积较治疗前增加≥20%或者出现新的病灶; 病情稳定(SD), 即病灶体积介于PR与PD 之间[15]。基于上述疗效评定结果，计算埃克替尼治疗的客观缓解率(ORR)与疾病控制率(DCR), ORR=(CR+PR)/总例数×100%, DCR=(CR+PR+SD)/总例数×100%。

1.3 不良反应评价

埃克替尼的毒副反应评价自患者用药2周后开始进行，主要记录药物不良反应，包括骨髓抑制、过敏反应、肝功能损害、肾功能损害、乏力、恶心呕吐、腹泻、口腔黏膜炎、手足综合征及高血压。毒副反应的严重程度采用美国国家癌症机构制定的不良事件通用术语标准(CTC标准)3.0版进行评估，分级越高表明药物毒副反应越严重[16]。

1.4 随访

所有患者每3个月通过门诊进行常规随访，随访内容包括胸腔、腹腔、盆腔CT检查，全身骨扫描及血常规、血生化、肿瘤标志物测定等，必要时行PET-CT或消化内镜活检，进一步明确诊断。本研究以患者接受埃克替尼治疗之日为随访起点，观察结局包括总体生存期 (OS)和无进展生存期(PFS)。OS定义为患者接受治疗至任何原因死亡的时间间隔，PFS定义为患者自接受治疗至出现肿瘤进展的时间。肿瘤进展的诊断主要基于影像学检查或组织活检发现新的可疑病变。

1.5 统计学分析

采用SPSS 22.0软件进行数据处理与统计学分析，对于连续变量，若数据服从正态分布，以平均值±标准差表示，否则以中位数及四分位间距[M(IQR)]表示。对于二分类或多分类变量，数据以频数或百分比表示。通过Kaplan-Meier方法绘制ESCC患者的生存曲线，并计算中位OS、中位PFS及其95%置信区间(CI)。所有统计分析均为双侧概率检验,P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 ESCC患者的临床资料

本研究最终共纳入58例一线化疗失败的晚期ESCC患者，患者的临床资料见表1。

表1 58例接受埃克替尼治疗的ESCC患者的临床资料

2.2 58例晚期ESCC患者的生存分析

所有患者的中位随访时间为16.8个月(IQR: 8.6～25.7), 无失访病例。随访期内，共有46例患者出现肿瘤进展, 36例死亡, Kaplan-Meier生存曲线显示一线化疗失败后接受埃克替尼治疗的ESCC患者中位PFS与中位OS分别为5.6个月(95%CI: 1.6～9.6)和18.5个月(95%CI: 10.2～26.8)。见图1。

A: 无进展生存期; B: 总体生存期。图1 58例晚期ESCC患者的Kaplan-Meier生存曲线

2.3 埃克替尼的治疗效果与不良反应评价

在58例接受埃克替尼靶向治疗的晚期ESCC患者中，疗效达到CR者4例(6.9%), PR者20例(34.5%), SD者21例(36.2%), PD者13例(22.4%)。所有患者接受埃克替尼靶向治疗的ORR为41.4%(24/58), DCR为77.6%(45/58)。乏力(34.5%)、恶心呕吐(29.3%)及腹泻(20.7%)是患者治疗期间最常见的不良反应事件，见表2。

表2 58例晚期ESCC患者接受埃克替尼治疗的不良反应评价[n(%)]

3 讨 论

目前，手术切除依然是公认的ESCC最有效的治疗方式。对于不可切除的晚期ESCC患者而言，以铂类药物联合紫杉醇或氟尿嘧啶为基础的一线化疗是延长生存期的较为理想的治疗选择[6, 17-18]。然而，目前对于一线治疗失败或耐药的ESCC依然缺乏有效的治疗手段。有研究[19-21]报道EGFR-TKI(如吉非替尼、厄洛替尼等)对非小细胞肺癌(NSCLC)、食管癌患者具有良好的短期控制效果与治疗价值。

作为一类新型的EGFR-TKI药物，埃克替尼已在中国被批准用于进展期或晚期NSCLC患者的治疗[22]。临床证据[14，23-24]表明，埃克替尼能够较好地延缓肿瘤的进展，提高NSCLC患者的生存率，且不易引起严重的药物毒性反应。LIU K等[25]报道的埃克替尼治疗21例合并脑转移的晚期NSCLC患者的ORR、DCR分别为66.6%、85.7%, 患者中位PFS为8.4个月(95%CI: 5.4～11.3), 且随访期内未观察到严重的不良反应事件。有研究[26-27]证实，与另一种EGFR-TKI吉非替尼相比，埃克替尼对晚期NSCLC患者的治疗效果相近，但可耐受性更好。目前仍缺乏足够的证据表明埃克替尼可作为食管癌患者的辅助治疗方案。在一项由国内6家医院参与的单臂、Ⅱ期、多中心临床试验[28]中，研究者们以EGFR表达及基因扩增情况作为选择标准，报道了埃克替尼对具有EGFR过表达或扩增的ESCC患者的疗效，结果显示在193例ESCC样本中, EGFR蛋白阳性表达率高达99.0%, 其中显著高表达者占49.2%, 而约24.4%的ESCC患者可检测到EGFR基因扩增或高多倍体; 基于EGFR表达及基因扩增状态，该研究最终共纳入晚期ESCC患者54例，结果显示埃克替尼治疗具有较高的ORR与DCR，且患者治疗耐受性良好。

本研究观察埃克替尼对58例一线化疗失败的ESCC患者的治疗效果，结果显示埃克替尼靶向治疗使4例患者达到CR, 20例达到PR，其治疗的ORR与DCR分别为41.4%与77.6%, 患者中位PFS为5.6个月(95%CI: 1.6～9.6), 中位OS为18.5个月(95%CI: 10.2～26.8)。本研究仅有4例患者存在远处转移，表明埃克替尼在控制晚期ESCC患者肿瘤进展、改善生存方面具有良好的效果。本研究中，埃克替尼治疗引起的主要不良反应事件为乏力、恶心呕吐、腹泻等消化道反应，但较为轻微，患者大多可耐受，与既往研究[27-28]报道的埃克替尼不良反应较一致。本研究未观察到严重的骨髓抑制、肝肾功能损害等药物毒副反应，说明口服标准治疗剂量的埃克替尼的安全性较好。

本研究的局限性: 首先，本研究是一项单臂、小样本、单中心研究，尽管采取了前瞻性设计，但缺少严格的对照组，潜在的选择性偏倚是不可避免的; 其次，对于一线治疗失败的晚期ESCC患者，埃克替尼单药治疗的全面性、联合二线化疗药物或放疗的预后改善效果以及埃克替尼的治疗持续时间仍有待进一步研究。本研究后续应开展高质量、多中心的随机对照试验，为埃克替尼在晚期ESCC患者中的临床应用提供更加可靠的证据。

综上所述，埃克替尼对一线治疗失败的晚期ESCC患者具有良好的治疗效果与安全性，或可延缓肿瘤进展，进一步提高患者生存获益。