99m Tc-MDP骨显像中不同部位ROI比值用于评估绝经后乳腺癌患者骨密度的价值

刘文涓，刘雄英，袁建伟

（广东药科大学附属第一医院核医学科，广东 广州 510080）

2020年，全球乳腺癌新发病例高达226万例，超过了肺癌的220万例，女性乳腺癌首次超过肺癌成为最常见的癌症[1]。随着医疗水平的发展，乳腺癌患者的早期发现及各种先进治疗方案的应用，使得浸润性乳腺癌患者的5年生存率高达90%，10年生存率为83%[2]，大部分确诊时没有转移的乳腺癌患者5年生存率高达99%[2]。乳腺癌治疗后患者具有较高的骨质疏松患病率[3-4]，骨质疏松引起的骨痛及脆性骨折将严重影响患者的生活质量。因此，早期发现骨量减少并进行干预，对延缓骨量丢失，提高生活质量有着重要的意义。目前，双能X线骨密度检测是诊断骨质疏松的金标准[5]，而99mTc-亚甲基二磷酸盐（99mTc-MDP）骨显像能够在骨质形态发生改变之前显示骨代谢发生的变化，有望提供一些有用的信息指导临床进行干预。另外，99mTc-MDP全身骨显像已常规用于乳腺癌的分期及可疑骨转移的初筛诊断[6]，是乳腺癌诊疗过程中常用的检查，若能同时评估骨密度变化，该检查将在医疗经济学上体现出更大的价值。

多个研究表明[7-10]，99mTc-MDP骨显像中腰椎的显像剂摄取与骨密度有着显著的相关性，股骨颈的显像剂摄取与骨密度无显著的相关性。但这些研究绝大多数都是以非肿瘤患者作为研究对象，并没有针对乳腺癌患者进行的研究，乳腺癌疾病本身及相应的治疗对99mTc-MDP骨显像的影响尚未可知。另外，部分研究仅研究了骨量正常与骨质疏松两组与骨密度的相关性，并没有骨量减少这一分组，而早期发现骨量减少并对患者进行基础措施干预或治疗对预防骨质疏松是非常重要的，因此，本研究根据DXA检测结果把研究对象分为骨量正常、骨量减少、骨质疏松3组。骨质疏松属于代谢性骨病的一种，颅骨显像剂摄取增高是代谢性骨病的典型表现之一，3组不同骨密度患者的颅顶骨的ROI比值有可能存在显著差异。因此，本研究中除了纳入有相应骨密度值的腰椎、左侧股骨颈这两个研究部位之外，还把颅顶骨及左侧胫骨中段纳入了研究。

本研究通过比较不同骨密度（BMD）的绝经后乳腺癌患者骨显像中不同部位的ROI比值，探讨ROI比值与骨密度的关系，了解是否能够通过全身骨显像一次检查同时评估骨转移及骨密度情况，为临床提供更多有价值的信息。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2018年3月-2020年12月82例于我院接受99mTc-MDP骨显像的绝经后乳腺癌患者，包括自然绝经和化疗诱发绝经的妇女。纳入标准：接受全身骨显像及显像当天接受双能X线BMD检测。排除标准：①罹患甲状腺功能亢进症、甲状旁腺功能亢进症及肝肾功能不全等代谢性疾病。②骨转移患者。

1.2 仪器与方法

1.2.1 放射性药物与仪器 全身骨显像采用GE Infinia Hawkeye 4 SPECT/CT仪，平行孔低能高分辨准直器；显像剂99mTc-MDP由广东君奇医药科技有限公司提供，放化纯度＞95%；骨密度测定采用GE Lunar Prodigy双能X线骨密度仪（Dual energy X-ray absorptiometry，DXA）。

1.2.2 全身骨显像方法 全部病例行常规全身骨显像[11]，静脉注射99mTc-MDP 740-925 MBq，饮水 500～1000 mL，3～4 h后排空膀胱，能峰140 keV，窗宽20%，矩阵256×1024，Zoom 1.0倍，采用自动人体轮廓轨迹，扫描速度为15 cm/min，连续扫描全身骨骼的前位和后位像。

1.2.3 ROI的选取 选取腰椎、左侧股骨颈、颅顶骨、左侧胫骨中段勾画ROI，求得各ROI每像素平均放射性计数（count/pixel），其中勾画腰椎ROI时，去掉明显压缩性骨折及退行性变引起放射性增高的椎体，取其余腰椎的均值。选择左侧股骨干中段勾画ROI作为对照部位，求其每像素平均放射性计数。将骨显像各部位ROI值除以对照部位的ROI值，得值为ROI比值。

1.2.4 骨密度测定 图像采集时受试者仰卧位，通过骨密度仪进行腰椎及股骨上段的双能量（35 keV和70 keV）扫描。扫描后，常规进行L1-L4及股骨颈部位骨密度检测，计算机自动框定的上述部位，调整ROI线使之完全框定相应上述骨骼部位，得到相应各部位的单位面积的骨矿物质量（g/cm2）。不同年龄及性别的峰值骨量数据由仪器提供。

1.3 统计学分析

采用SPSS 22.0统计分析软件。符合正态分布的计量资料用±s表示，不符合正态分布的计量资料用中位数（IQR）表示。根据BMD测定结果将患者分为骨量正常组（T值≥-1.0）、骨量减低组（-2.5＜T值＜-1.0）及骨质疏松组（T值≤-2.5）[12]，采用单因素方差分析或Kruskal-WallisH检验比较3组间不同部位ROI比值的差异，以Bonferroni检验、Games-Howell检验或Nemenyi法检验行多个样本两两比较；采用两独立样本t检验或Mann-WhitneyU检验比较3组内有无内分泌治疗对不同部位ROI比值的影响。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组患者一般资料、骨密度及骨显像测量结果

82例患者符合纳入标准，年龄25～90岁，平均（59.2±12.4）岁。腰椎（L1-L4）BMD和ROI比值的中位数分别为0.97 g/cm2和2.52。左侧股骨颈BMD和 ROI比值的±s分别为（0.81±0.14）g/cm2和1.66±0.40。颅顶骨和左侧胫骨中段ROI比值的±s分别为1.61±0.53和1.19±0.27。根据BMD测定结果分组如下：骨量正常组22例，骨量减低组42例，骨质疏松组18例。3组间有无内分泌治疗构成比的差异无统计学意义（χ2=1.667，P＞0.05）。见表1。

2.2 不同骨密度患者间的比较

3组患者的年龄、腰椎和左侧股骨颈的BMD值、颅顶骨和左侧股骨颈的ROI比值差异均有统计学意义（F值/H值分别为 15.854、38.028、87.925、6.329、3.298，均为P＜0.01）。骨质疏松组的年龄显著高于骨量正常组和骨量减少组（P＜0.01）。骨质疏松组的腰椎和左侧股骨颈BMD值明显低于正常组和骨量减少组（P＜0.01），骨量减少组的BMD值低于骨量正常组（P＜0.01）。骨量减少组的颅顶骨ROI比值高于骨量正常组和骨质疏松组（均为P＜0.05）。骨质疏松组的左侧股骨颈ROI比值低于骨量正常组和骨量减少组（均为P＜0.05）。3组间腰椎、左侧胫骨中段ROI比值的差异无统计学意义（均为P＞0.05）。见表1。典型案例如图1所示。

表1 3组患者的一般资料、BMD测量结果、全身骨显像结果Table 1 General information，BMD measurement results and BS results of patients in the 3 groups(±s)

表1 3组患者的一般资料、BMD测量结果、全身骨显像结果Table 1 General information，BMD measurement results and BS results of patients in the 3 groups(±s)

与骨量正常组比较：※P＜0.05；与骨量减少组比较：▲P＜0.05。

项目年龄/a内分泌治疗 有无腰椎BMD值/（g·cm-2）左侧股骨颈BMD值/（g·cm-2）腰椎ROI比值左侧股骨颈ROI比值颅顶骨ROI比值左侧胫骨中段ROI比值骨量正常（n=22）52.86±12.97 14 8 1.13（0.24）0.98±0.09 2.65（0.66）1.76±0.44 1.47±0.42 1.18±0.26骨量减少（n=42）57.48±9.24 21 21 0.97（0.09）※0.80±0.08※2.54（0.74）1.69±0.41 1.79±0.56※1.24±0.29骨质疏松（n=18）71.17±10.56※▲8 10 0.78（0.20）※▲0.64±0.05※▲2.32（0.84）1.46±0.22※▲1.34±0.40▲1.08±0.17 P值0.000 0.434 0.000 0.000 0.079 0.042 0.003 0.106

2.3 腰椎ROI比值、左侧股骨颈ROI比值与骨密度值相关性

左侧股骨颈ROI比值与左侧股骨颈骨密度值呈正相关（r=0.276，P＜0.05），腰椎ROI比值与腰椎骨密度值无明显相关（r=0.173，P＞0.05）。

2.4 内分泌治疗对ROI比值的影响

分别按有无内分泌治疗进一步把骨量正常组、骨量减低组及骨质疏松组各分为2组，结果表明，仅有骨量正常组中的2组间左侧胫骨中段的ROI比值的差异有统计学意义（P＜0.05），有内分泌治疗组的左侧胫骨中段的ROI比值低于无内分泌治疗组。见表2。典型案例如图1所示。

表2 3组有无内分泌治疗患者的全身骨显像结果Table 2 The comparison of BS results of patients between accepted endocrine therapy and not in the 3 groups(±s)

表2 3组有无内分泌治疗患者的全身骨显像结果Table 2 The comparison of BS results of patients between accepted endocrine therapy and not in the 3 groups(±s)

与无内分泌治疗组比较：*P＜0.05。

项目骨质疏松（n=18）内分泌治疗组8 66.88±9.69 2.43±0.45 1.42±0.21 1.38±0.54 1.15±0.15骨量正常（n=22）内分泌治疗组14 54.14±12.50 2.61±0.39 1.78（0.31）1.51±0.40 1.27±0.24*无内分泌治疗组8 50.63±14.35 3.19±0.97 1.68（0.74）1.41±0.48 1.03±0.25骨量减少（n=42）内分泌治疗组21 57.90±10.49 2.54（0.71）1.73±0.34 1.63±0.57 1.26±0.33无内分泌治疗组21 57.05±8.04 2.54（0.78）1.65±0.47 1.95±0.51 1.23±0.26病例数年龄/a腰椎ROI比值左侧股骨颈ROI比值颅顶骨ROI比值左侧胫骨中段ROI比值无内分泌治疗组10 74.60±10.41 2.44±0.59 1.49±0.24 1.31±0.28 1.03±0.17

图1 骨量正常（A、D）、骨量减少（B）、骨质疏松（C）绝经后乳腺癌患者的99mTc-MDP全身骨显像图像Figure 1 99mTc-MDP planar whole-body BS of postmenopausal breast cancer patients with normal bone mass(A、D),osteopenia(B),and osteoporosis(C)

3 讨论

在所有乳腺癌患者中，超过70%为HR阳性、HER2阴性肿瘤[13]，对于这部分乳腺癌患者，内分泌治疗是重要的一线治疗方法，单用内分泌治疗的效果与化学内分泌治疗效果相当[14]。然而内分泌治疗会加速乳腺癌患者骨量的丢失引起继发性骨质疏松，升高骨折的风险，其中使用芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitors,AIs）引起骨折的风险比使用他莫昔芬的高出35%[15]。因此，在使用这些药物前及使用过程中需要监测其BMD情况，通常建议1年行1次DXA检查。99mTc-MDP全身骨显像是乳腺癌诊疗及治疗后复查过程中常用的检查，目前，尚未有关于99mTc-MDP骨显像中不同部位ROI比值用于评估绝经后乳腺癌患者骨密度的研究，本研究以绝经后乳腺癌患者为研究对象，为临床使用99mTc-MDP全身骨显像评估该类患者的骨密度情况提供参考。

99mTc-MDP是一种双磷酸盐类的显像剂，骨显像剂经静脉注射随血流到达全身骨骼，与骨骼组织中的羟基磷灰石晶体通过离子交换或化学吸附作用而分布于骨骼组织，局部骨骼对显像剂的摄取与该局部血流量和骨盐代谢水平成正比[16-17]。因此，99mTc-MDP骨显像反映的是骨形成的情况，各种原因导致的骨吸收功能增强，骨组织的骨钙流失加快时，成骨细胞介导的骨形成代偿性增加，骨组织对99mTc-MDP的摄取明显增强。随着骨强度不断下降，骨形成逐渐失代偿，99mTc-MDP的摄取也随着骨盐代谢逐渐减低而减少。本研究中骨量减少组的颅顶骨ROI比值高于骨质疏松组及骨量正常组（P＜0.05），表明颅顶骨的代谢情况可以较好地反映骨量减少时骨形成代偿性增加，骨盐代谢增强，骨质疏松时骨形成失代偿的情况。这可能与颅顶骨的位置较表浅，勾画ROI的每像素放射性计数准确有关，另外，与腰椎相比，颅顶骨较少退行性变或骨折引起的显像剂浓聚，也使得颅顶骨能够更真实地反映骨代谢情况。研究表明早期骨量减少组经治疗性药物治疗后疗效明显优于骨质疏松组[18]，颅顶骨ROI比值有助于区分骨量减少和骨质疏松的患者，指导临床在99mTc-MDP的摄取明显增强对患者进行治疗。左侧股骨颈ROI比值与左侧股骨颈骨密度值呈正相关，骨质疏松组的左侧股骨颈ROI比值低于骨量正常组及骨量减低组（P均＜0.05），后两者间的差异无统计学意义（P＞0.05），表明当骨量减少并未达到骨质疏松时，骨组织代谢的变化在股骨颈上不能很好地体现，只有当骨质疏松时，左侧股骨颈才表现出99mTc-MDP摄取明显减低。这可能与股骨颈位置距体表距离大，轮廓通常不清晰，勾画ROI的每像素放射性计数误差较大有关。另外，也可能与股骨颈通常血供少，骨盐代谢增强时99mTc-MDP摄取增高不明显有关。本研究结果显示腰椎ROI比值与腰椎骨密度值无明显相关，3组间腰椎ROI比值的差异无统计学意义，这可能与一些在平面显像上勾画ROI时难以避开的引起99mTc-MDP高摄取的病变与其骨密度不一致有关，如部分良性病变（轻度压缩性骨折、椎小关节退行性变、终板炎等）。这与余丰文等[8]研究结果不同，其研究结果为腰椎SUV与BMD呈正相关，且随BMD增高而增加，其研究是在断层显像上勾画腰椎ROI，可以很好地避开一些平面显像上重叠的99mTc-MDP高摄取的病变。3组间左侧胫骨中段ROI比值的差异无统计学意义，这可能与胫骨干与股骨干都主要由密质骨组成、骨盐代谢比较稳定有关。内分泌治疗本身有可能对骨显像剂摄取产生影响，本研究中有无内分泌治疗组间比较，仅有骨量正常组中的左侧胫骨中段ROI比值的差异有统计学意义（P＜0.05），说明内分泌治疗本身并不会影响左侧股骨颈和头颅骨ROI比值对骨密度的判断。总之，BMD检查中诊断骨质疏松的患者在骨显像中不同部位的骨代谢均明显减低，如果使用99Tc-MDP等双磷酸盐类药物进行治疗，药物很可能由于骨骼骨盐代谢失代偿而不能很好地作用于成骨，所以在骨代谢增强时使用效果应更佳，这与李冬梅等[19]的实验研究结果一致。

本研究的不足之处在于研究的样本量偏少，特别是骨量正常组和骨质疏松组的样本量偏少，今后将扩大样本量使3组更均衡，并且随着整个样本量的扩大，有助于制定不同BMD患者各部位ROI比值的阈值，以便经验较少的医生也能通过骨显像区分这3组患者，并通过定量分析为诊断和治疗后评估提供更客观的依据。本研究中的患者均接受过一定的护骨治疗，如钙剂、维生素D、地舒单抗或双膦酸盐治疗，在这方面基本是同质的，但不同药物对骨密度和骨吸收的效力有差别，也会对研究结果有一定的影响；随着样本量的扩大，把护骨治疗的药物及应用时间进行分类，能够进一步研究护骨治疗对99mTc-MDP骨显像中不同部位ROI比值的影响。另外，本研究只研究了99mTc-MDP骨显像中不同部位ROI比值用于评估绝经后乳腺癌患者骨密度的价值，对其在其他肿瘤患者中的价值尚未可知，今后也将把其他类型的肿瘤患者纳入研究，更多地探索99mTc-MDP骨显像在评估肿瘤患者骨密度中的价值。

综上所述，绝经后乳腺癌患者能够通过全身骨显像一次检查同时评估骨转移及骨密度情况，不同骨密度患者的不同部位ROI比值表现不同，颅顶骨ROI比值增高提示骨量减少，左侧股骨颈ROI比值减低提示骨质疏松，与腰椎及左侧胫骨中段相比，对临床诊断及治疗后随访更有价值。