乙肝抗病毒，核苷（酸）类药物怎么选

邓如兵

根据《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》推荐，乙肝病毒脱氧核糖核酸（HBVDNA）阳性、丙氨酸转氨酶（ALT）正常的慢性HBV感染患者，如果满足以下条件之一，就应该进行抗病毒治疗：①年龄>30岁，且有乙型肝炎肝硬化或肝细胞癌家族史；②年龄>30岁，无肝硬化或肝癌家族史，但行肝纤维化无创评估或肝组织学检查，存在明显肝脏炎症或纤维化。

现阶段，临床上针对转氨酶持续正常的慢性乙型肝炎患者的治疗药物较为有限，主要包括干扰素、核苷（酸）类似物、保肝类药物等。其中，核苷（酸）类似物在进入身体后，可转化为三磷酸核苷类似物，并与机体天然的脱氧三磷酸核苷竞争性结合到HBV聚合酶上，以发挥抗病毒作用。该类药物具有方便、安全的特点，且可以有效降低患者发生肝纤维化和肝硬化的风险。目前，我国批准使用的此类药物有拉米夫定、替比夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦。

这是首个得到批准使用的核苷类乙肝治疗药物，其本质为胞嘧啶核苷类似物，可以用于抑制HBV-DNA链的合成和HBV的复制，且能直接渗透到病毒的DNA之中，但是不会阻碍细胞的正常代谢。不过，此药有明显的副作用，会引发头痛、腹泻、恶心、胃肠胀气、乏力等不适症状，且长期服用可能产生耐药性，加之其缺乏免疫调节功能，完全应答率不理想，现已逐步被移出慢性乙型肝炎抗病毒一线治疗药物行列，不推荐使用。

是人工合成的胸腺嘧啶脱氧核苷类抗乙肝病毒（HBV）DNA多聚酶药物，可抑制HBVDNA多聚酶的活性，通过整合到HBV-DNA中造成乙肝病毒DNA链延长的终止，最终实现抑制HBV复制的目的。替比夫定具有强效病毒抑制性及高乙型肝炎E抗原（HBeAg）血清学转换率双特点，如患者在初始治疗时就选择本药，可获得更高HBVDNA 抑制率和HBeAg血清学转换率，从而缩短用药周期，提高远期疗效。但据国家药品不良反应监测中心病例报告数据库数据显示，替比夫定可引起肌肉骨骼系统的损害，主要表现为肌痛、肌酸激酶增高、关节痛、横纹肌溶解。

这是一种无环核苷类似物，在細胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的阿德福韦二磷酸盐，通过与HBV-DNA聚合酶自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争，并整合到病毒DNA后引起DNA链延长终止，来达到抑制HBV-DNA复制的效果，但它不能完全清除体内的乙肝病毒，所以治疗中间不能随意停药。当然，阿德福韦酯也会引发不良反应，常见的有虚弱、头痛、腹痛、恶心、胃肠胀气、腹泻和消化不良等，长期使用还会引起肾脏损伤、低磷血症及骨软化的风险。但相比其他药物，阿德福韦酯具有成本低廉、耐药性低等优势。

据统计，2017年，我国核苷类抗乙肝病毒化学药市场主要品种中，排在首位的就是恩替卡韦。大量临床数据显示，针对ALT持续正常的慢性乙型肝炎患者，早期采用恩替卡韦治疗可显著抑制病毒复制，短期内缓解肝脏炎症，安全性较好，耐药发生率低，长期治疗可改善乙型肝炎肝纤维化、肝硬化患者的肝组织病理改变，显著降低肝硬化并发症和肝癌的发生率，降低肝脏相关和全因病死率。