利妥昔单抗治疗复发性抗NMDAR脑炎1例报告

郎长会，吴曦，雷文婷，陈静，李娟，田茂强，束晓梅

近年来抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate，NMDAR)脑炎已成为儿童自身免疫性脑炎中最常见的类型。与成人相比，儿童抗NMDAR脑炎的特征主要有精神行为异常、易怒、痫性发作、运动障碍及局部神经症状等，病情恢复通常缓慢且不稳定，可能需要6个月～3年不等。有研究表明虽然多数患者预后良好，但仍有约9%～25%的患者会复发。抗NMDAR脑炎的一线治疗包括大剂量静脉注射甲基泼尼松龙、静脉注射免疫球蛋白和血浆置换，二线治疗是免疫抑制剂：常用的有利妥昔单抗(rituximab，RTX)或环磷酰胺。对于复发患儿多数需二线免疫治疗。Nosadini等报道青少年起病是唯一增加复发风险的显著相关因素；Zhang等认为首次发病mRS(modified rank system)评分大于3～5分，或头颅MRI有脱髓鞘改变均提示复发风险较大。本文报告1例抗NMDAR脑炎复发经RTX治疗恢复良好患儿，提示对一线免疫治疗效果欠佳、有复发风险高危因素的抗NMDAR脑炎患儿可早期使用二线免疫抑制剂RTX以减少复发。

1 病例报告

患儿，男性,10岁，因“精神差伴睡眠障碍6 d，发热3 d，精神行为异常1 d”于2016年10月31日入院，精神行为异常表现为胡言乱语、对答不切题、烦躁乱动、表情淡漠，无计算力，伴有反复刻板动作及口咽部自动症(咂嘴、咀嚼样动作)，时有烦躁不安，心肺腹查体(-)。辅助检查：血常规、生化正常；血氨、乳酸及同型半胱氨酸正常；甲状腺功能全套及肿瘤标志物正常。头颅MRI提示透明隔间腔，腰穿测脑压正常，脑脊液常规示细胞数49×10/L，糖、氯化物正常，蛋白177 mg/L，脑电图示前头部1.5 Hz～4.5 Hz混合性慢波放电，左侧额区著，左侧中央顶区、前中颞区多棘慢波、棘慢波放电，监测到4次右侧前中颞区起始放电(图1)，结合患儿病史、体征、脑脊液结果及脑电图结果疑诊自身免疫性脑炎，进一步外送血清及脑脊液自身免疫性脑炎相关抗体(抗NMDAR IgG、抗AMPAR1 IgG、抗AMPAR2 IgG、抗LG1 IgG、抗CASPR2 IgG及抗GABABR IgG)。遂给予丙种球蛋白[400 mg/(kg·d)×5 d]及甲泼尼龙[20 mg/(kg·d)×3 d]，间歇期口服强的松[2 mg/(kg·d)，总3疗程]冲击治疗，鉴于患儿脑电图有局灶性电发作，随后出现惊厥发作，遂加用奥卡西平治疗，因出现皮疹遂停用，改为丙戊酸钠口服。1周后患儿外送自身免疫性脑炎血清结果示抗NMDAR IgG抗体1∶32阳性，脑脊液1∶10阳性，参照诊断标准，明确诊断为抗NMDAR脑炎(mRS评分5分)。住院期间腹部、胸部CT结果正常。第10天患儿出现呼吸浅慢、呼吸欠规则，考虑合并中枢性低通气综合征，予无创呼吸机辅助通气，且经过免疫治疗14 d左右患儿症状缓解不明显，建议加用RTX或环磷酰胺，家属因经济原因选用环磷酰胺[750 mg/(kg·d)，1次/月，共2次]，患儿好转出院(出院时mRS评分 3分)。出院后患儿于2017年4月初减停强的松(mRS评分 0分)。

2017年6月患儿再次出现精神行为异常，有攻击行为及突然发笑等表现，伴有明显性格急躁、记忆力下降、睡眠障碍，夜间睡眠最长约1 h，复查脑电图示双侧枕区节律慢化，右侧枕区稍多量慢波，醒睡各期右侧前头部δ慢波(图2)。头颅MRI示透明隔间腔，胸腹部CT未见异常；再次复查血清示抗NMDAR IgG抗体1∶320阳性，脑脊液抗NMDAR IgG抗体1∶32阳性，考虑抗NMDAR脑炎复发(mRS评分3分)，再次予丙种球蛋白[400 mg/(kg·d)×5 d]及甲泼尼龙[20 mg/(kg·d)×3 d，3疗程]冲击治疗，环磷酰胺750 mg/(kg·d)，1次/月，共3次，患儿住院期间精神症状明显，加用利培酮对症治疗，患儿症状好转出院，后逐渐将强的松减量并维持2年余，于2019年11月停用强的松。

注:患儿2017年6月20日脑电图示双侧枕区节律慢化，右侧枕区稍多量慢波，醒睡各期右侧前头部δ慢波。图2 本例患儿复查的脑电图

2020年7月患儿再次出现讲话吐字缓慢、声音低沉、反应迟钝、计算力下降，无抽搐及精神行为异常；复查脑电图示左侧前中颞区稍多量δ慢波间断发放，头颅MRI示透明隔间腔，胸腹部CT未见异常，甲状腺功能全套未见异常，复查血清示抗NMDAR IgG抗体1∶32阳性，脑脊液1∶10阳性(表1)，考虑抗NMDAR脑炎再次复发，与家属沟通后选用RTX 375 mg/(m·d)，1次/周，共4次，后患儿语速逐渐恢复正常，反应明显好转，计算力恢复。住院期间监测胸腹部CT未见异常，后监测查B细胞绝对计数为0，复查脑电图转正常。约2021年6月底停服强的松。

表1 本例患儿不同时间点血清、脑脊液抗体及脑电图特点

时间血清抗体脑脊液抗体脑电图特点2016.101∶32 1∶10前头部为主广泛性1.5 Hz～4.5 Hz混合性漫波发放,左侧额区著,左侧中央顶区、前中颞区稍多棘慢波、棘慢波发作2017.071∶3201∶32双侧枕区节律慢化,右侧枕区稍多量慢波,醒睡各期右侧前头部δ慢波2020.081∶32 1∶10左侧前中颞区稍多量δ慢波间断发放2021.10阴性阴性正常

注：血清及脑脊液抗体滴度正常为阴性，阳性标准>1∶10。

2021年8月患儿因近5年身高增长不明显就诊于生长发育门诊，行垂体MRI+增强检查，结果示正常。性激素五项未见异常。监测免疫功能细胞绝对计数：B细胞绝对值0%。

2021年10月患儿因呕吐40 d再次入院，无发热、抽搐及意识障碍，否认精神行为异常、反应迟钝、计算力下降及抽搐等表现。查体：反应可，剑突下轻压痛。2021年8月复查头颅MRI示透明隔发育变异。胃镜示慢性胃窦炎。C13呼气试验(+)。复查脑电图正常，腰椎穿刺术脑脊液常规、生化未见异常，抗酸染色阴性。血清及脑脊液抗NMDAR IgG及其它自身免疫性脑炎相关抗体均阴性。不考虑抗NMDAR脑炎复发。但患儿胸部CT示双肺下叶继发性肺结核(增殖灶、纤维化灶为主)，痰培养示抗酸杆菌阴性，PPD(-)，T-spot阴性(考虑与患儿使用免疫抑制剂导致抵抗力低下有关)，诊断为慢性胃窦炎、潜伏结核感染，治疗上给予奥美拉唑制酸、利福平、异烟肼及乙胺丁醇三联抗结核等对症支持治疗后患儿好转出院。

2 讨论

抗NMDAR脑炎复发指原有症状改善或稳定至少两个月后出现新的症状或症状恶化。有研究报道抗NMDAR脑炎复发率不等，多数在9%～25%之间。Nosadini等Meta分析纳入并随访了700例抗NMDAR脑炎患者，13.29%的患儿出现复发。首次复发时间平均在首次发病后12个月，多数在症状稳定后7～8、9个月。本例患儿复发在首次发病后第8个月，与文献相符。

在复发患儿中，复发症状比首次发作要轻(复发mRS评分2～4分，平均3分)，或可能出现新的症状；且复发患儿入住PICU的数量为0，在首次发病时接受3种或更多不同免疫疗法的患儿，复发的风险显著降低。尽管本例患儿在入院时也接受了3种免疫治疗，但其高复发风险可能与首次发作mRS评分高(5分)及青少年起病有关。Zhang等报道影像学有脱髓鞘病变在复发病人中更常见。

抗NMDAR脑炎复发后主要采用3种治疗策略：二线免疫治疗、重复一线免疫治疗及维持口服强的松。中国中南地区的一项研究表明，对于有意识障碍、入住ICU或自主神经不稳定的抗NMDAR脑炎患者可能对一线免疫治疗无反应或反应有限，需要二线免疫治疗。关于何时启动二线免疫治疗，目前尚未形成统一标准。Dalmau等建议一线免疫治疗10 d后若临床症状无明显改善，即启动二线免疫治疗(RTX或环磷酰胺)。虽然环磷酰胺价格低廉，但其有严重潜在不良反应如骨髓抑制、生殖毒性，故儿童最常选用RTX。RTX是一种B 细胞表面 CD20 抗原的单细胞克隆抗体，能够激活补体，诱导细胞凋亡，杀伤幼稚 B 细胞和记忆B细胞，从而使 B 细胞分泌抗体的作用减弱，以改善患儿症状并减少复发。

目前关于RTX疗程尚未统一，375 mg/m，每周1次，持续2-4周(3个月后可酌情重复治疗)，目前有研究报道RTX治疗有效而耐受性良好，并且能有效减少复发。Yang等报道的51例确诊抗NMDAR脑炎患者中，8例重症患者接受了RTX治疗(6例是在一线丙种球蛋白及甲强龙冲击后，2例在血浆置换后)，尽管8例中只有1例效果良好，作者分析可能与难治性抗NMDAR脑炎有关。于春梅等比较儿童抗NMADR脑炎使用RTX的预后分析发现，所有患者(32例)均给予免疫球蛋白及甲泼尼龙治疗后，其中 12 例病情较危重者仍有精神行为异常、烦躁、不自主运动、癫痫发作及意识障碍等症状，遂加用RTX治疗，结果显示RTX治疗组效果更好，临床症状逐渐缓解，脑电图基本恢复正常。

目前关于抗NMDAR脑炎激素疗程的文献均无相应标准。本中心参照北京大学第一医院强的松口服6-9月逐渐减停的标准，本例患儿首次发病后服用半年左右逐渐减停，2次复发均在激素减量或停药过程中，由于担心复发，第一次复发后维持强的松2年余。而Guang等报道强的松短期(小于3个月)和长期(大于3个月)治疗方案对患儿的完全恢复率没有差异，且口服强的松疗程与复发无关。因此建议在充分评估患儿病情后，缩短强的松使用时间。本例患儿的情况也说明激素并不是使用时间长就可减少复发。第2次复发时家属同意使用RTX，目前随访18个月，暂未复发。但该患儿在随访过程中发现近5年身高增长缓慢，可能与长期使用糖皮质激素有关；随访过程中该患儿继发结核感染，可能是由于RTX引起B淋巴细胞的缺乏，导致免疫功能低下所致，所以在使用RTX过程中应注意避免各种感染的可能。

对于复发抗NMDAR脑炎患儿，由于长时间使用糖皮质激素或二线免疫抑制剂，可能对生长发育造成一定影响，这是我们既往所忽视的。一项研究表明，青春期患者恢复后可能出现一些神经心理后遗症，如认知和社会功能缺陷，甚至导致学习问题。尽管大多数儿童和青少年恢复了日常生活但生活品质可能偏低，甚至在出院几个月后，还可能出现语言、记忆(尤其是非文字记忆)和注意力缺陷的神经心理后遗症。

抗NMDAR脑炎患儿复发者多数在青少年期起病，首次发病mRS评分大于3～5分或头颅MRI有脱髓鞘改变或对一线免疫治疗效果欠佳时，应及早使用二线免疫抑制剂RTX治疗以减少复发，同时监测相应副作用如结核感染等。