抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎患儿临床特征分析

刘开宇，刘晓英，黄栋，杨振中，姜军，刘洪栋，娄磊，杨再兰，陈云，邰赵婧

抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)脑炎是一种与抗NMDAR抗体相关的自身免疫性脑炎(autoimmune encephalitis，AE)， 也是最常见的AE之一,自2009年Florance等首次报道<18岁的儿童患者以来，儿童抗NMDAR脑炎病例报道数量呈逐年增加趋势。抗NMDAR脑炎临床症状复杂多样，早期表现不典型，误诊率较高。确诊主要依赖于脑脊液特异性抗NMDAR抗体阳性结果。目前关于儿童抗NMDAR脑炎尚无统一标准的治疗方案，少数可因并发癫痫持续状态、严重意识障碍、呼吸衰竭危及生命或致残。本文回顾性分析总结2015年 10月至2020年12月于贵州省人民医院儿童神经科住院确诊的21例抗NMDAR脑炎患儿的临床资料，旨在加强对该病的早期识别、提高诊治水平，以降低病死率及致残率。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2015年10月至2020年12月于贵州省人民医院儿童神经科住院确诊的21例抗NMDAR脑炎患儿，所有纳入病例均符合2016年Graus等抗NMDAR脑炎的诊断标准。

1.2 研究方法

详细收集所有入组患儿的临床资料。资料主要包括但不限于：(

1

)一般信息，包括性别、年龄及病程等；(

2

)临床表现，包括前驱感染症状、首发症状，主要症状如精神行为症状、意识状态、癫痫发作、运动障碍、认知障碍、睡眠障碍、自主神经功能障碍及中枢性低通气等；(

3

)辅助检查：包括血清肿瘤标志物，脑脊液常规、生化、涂片及培养，血和脑脊液抗NMDAR抗体，腹部CT和(或)腹部B超、妇科B超(女)及睾丸B超(男)，头颅核磁共振成像(MRI)扫描序列至少包括T1、T2、FLAIR、DWI相，常规脑电图(EEG)或视频脑电图(V-EEG)；(

4

)治疗：一线治疗包括大剂量甲泼尼龙琥珀酸钠冲击治疗及冲击治疗后泼尼松口服序贯治疗、静注人免疫球蛋白(IVIG)及血浆置换(PE)治疗，二线治疗包括利妥昔单抗、环磷酰胺，以及机械通气等对症支持治疗；(

5

)随访：主要通过我院儿童神经专科门诊复诊、再入院评估或电话沟通进行随访;(

6

)采用改良的Rankin量表(mRS)评估预后：根据末次随访时mRS评分分为痊愈(0分)、轻度残疾(1～2分)、严重残疾(3～5分)及死亡(6分)，其中mRS评分0～2分为预后良好，3～6分为预后不良。

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0统计软件处理数据，计数资料用百分数(%)表示，计量资料采用均数±标准差表示。

2 结果

2.1 一般情况

共21例抗NMDAR脑炎患儿纳入本研究，其中男11例，女10例，发病年龄11个月至13岁，平均(6.99±3.12)岁；起病至入院时病程2～60 d，平均(14.76±13.02)d；起病至确诊的天数为12～67 d，平均(22.43±12.51)d。

2.2 临床表现

前驱感染症状：4例患儿在发病前1～3周出现发热、呕吐、纳差、头痛、腹痛及精神差等症状；首发症状及主要症状：首发症状包括精神行为异常6例、运动障碍6例、癫痫发作5例、认知功能障碍3例及自主神经功能紊乱1例。在疾病的发展过程中，所有患儿均出现不同程度的精神症状(如胡言乱语、烦躁易怒、尖叫、攻击行为、淡漠、自残、幻觉及恐惧等)及认知功能障碍(年长儿理解力及记忆力减退、计算力下降等，婴幼儿不认识亲人等)。其他常见症状依次为运动障碍20例(以挤眉弄眼、伸舌、咀嚼及磨牙等口舌面异常运动最常见，部分伴蹬踏、肢体强直/扭转、角弓反张及步态不稳等表现，其中2例因反复咀嚼及磨牙等导致口腔黏膜严重损伤、感染及牙齿脱落)；睡眠障碍14例(表现为睡眠时间明显减少、惊醒易哭及入睡困难等)；癫痫发作11例(9例为局灶性发作，2例为全面性发作，其中6例发生癫痫持续状态)；11例出现自主神经功能紊乱表现(如多汗、尿频、尿潴留、血压增高、心率增快或减慢、流涎、腹痛、面色潮红/苍白及非感染性发热等，其中3例合并中枢性低通气而予呼吸机辅助通气)；7例出现不同程度的意识水平下降，1例嗜睡，4例为浅昏迷，2例为中度昏迷。21例抗NMDAR脑炎患儿的主要临床表现见表1。

表1 21例抗NMDAR脑炎患儿的临床资料比较

项目病例数(n)比例(%)性别 女1048 男1152前驱感染症状 无1781 有419首发症状 精神行为异常628 运动障碍628 癫痫发作524 认知障碍315 自主神经功能障碍15病程中累及出现的症状 精神行为异常21100 认知障碍21100 运动障碍2095 睡眠障碍1467 癫痫发作1152 自主神经功能障碍1152 意识水平下降733 中枢性低通气314抗NMDAR抗体阳性数 脑脊液21100 血清1689脑脊液常规检查 正常943 异常1257 压力增高943 有核细胞数增多1257 蛋白增高314EEG 异常21100 慢波21100 痫样放电733 δ刷29头颅MRI 正常1257 异常943

注：NMDAR为N-甲基-D-天冬氨酸受体，MRI为核磁共振成像，表中比例分母取值均为“21”，由于仅有18例患儿完成血清抗NMDAR抗体检测，故血清抗体阳性比例中分母取值为“18”。

2.3 辅助检查

脑脊液检查：所有患儿均接受了脑脊液常规、生化、涂片、培养检查，其中9例压力增高[(185～350)mmHO]；12例为无菌性脑膜炎改变，12例有核细胞数轻度升高[细胞数(12～70)×10/L]；3例脑脊液蛋白轻度升高[(0.51～0.99)g/L]，余无异常。抗NMDAR抗体检测：21例行脑脊液抗 NMDAR 抗体检测均为阳性(抗体滴度1∶10～1∶320)；18例行血清抗NMDAR抗体检测，其中16例阳性(抗体滴度1∶10～1∶3 200)。头颅核磁共振(MRI)：21例患儿行头颅MRI检查，12例正常，9例T1WI低或等信号、T2WI及FLAIR高信号，2例DWI高信号，4例行增强MRI未见强化，病变可同时累及多部位，包括颞叶、额叶、基底节、丘脑及岛叶等。EEG：21例患儿至少进行了一次常规EEG检查，其中16例完成V-EEG监测，21例出现弥漫性或局灶性慢波背景，7例有全面性或局灶性痫样放电，2例出现δ刷(图1)。肿瘤筛查：16例行血清肿瘤标志物检查，10例神经元烯醇化酶增高，甲胎蛋白、癌胚抗原、绒毛膜促性腺激素无异常，所有患儿胸腹部CT和(或)腹部B超、妇科B超(女)及睾丸B超(男)均未发现肿瘤。主要辅助检查见表1。

注：患儿，女，8岁，抗NMDAR脑炎，V-EEG监测示左侧前头部(左额、中央、前颞区)阵发短程中高幅δ刷。图1 抗NMDAR脑炎患儿的EEG

2.4 治疗

所有患儿均接受了免疫治疗，起病至启动免疫治疗的时间为4～70 d,平均(16.67±12.99)d。一线治疗：21例患儿均接受了一线免疫治疗，包括静脉滴注人免疫球蛋白(IVIG)21例、甲泼尼龙琥珀酸钠(MP)20例及血浆置换7例。IVIG治疗每个疗程总剂量为2 g/kg，21例患儿分别接受了1～3个疗程的IVIG治疗；MP治疗每个疗程3～5 d，剂量为15～20 mg/(kg·d)，20例患儿分别完成了2～4个疗程MP治疗，所有患儿在MP治疗结束后改口服泼尼松治疗[起始2 mg/(kg·d)，总疗程3～6个月]。二线治疗：10例患儿接受了二线免疫治疗，其中利妥昔单抗治疗7例(剂量375 mg/m，急性期1次/周，共4次，同时检测CD19+B细胞水平，CDl9+B细胞<0.001时停用，若病情恢复不满意，则每3～6月重复1次)，累积完成利妥昔单抗治疗4次、5次、6次各2例，1例因首次使用出现过敏反应停用；3例患儿各完成2次环磷酰胺治疗[750 mg/(m·次)，1次/月]，因病情恢复满意停用。结果详见表2。

表2 21例抗NMDAR脑炎患儿的治疗及预后情况比较

项目数值起病至入院时的平均天数(x-±s,/d)14.76±13.02起病至确诊的平均天数(x-±s,/d)22.43±12.51起病至启动免疫治疗的平均天数(x-±s,/d)16.67±12.99平均总住院天数(x-±s,/d)36.0±16.48一线治疗总例数[n(%)]21(100)静注人免疫球蛋白[n(%)]21(100) 1个疗程[n(%)]9(43) 2个疗程[n(%)]11(52) 3个疗程[n(%)]1(5)大剂量甲泼尼龙琥珀酸钠[n(%)]20(95) 2个疗程[n(%)]5(24) 3个疗程[n(%)]13(62) 4个疗程[n(%)]2(9)血浆置换7(33)二线治疗 总例数[n(%)]10(48) 利妥昔单抗[n(%)]7(33) 环磷酰胺[n(%)]3(14)预后 痊愈[n(%)]12(57) 遗留后遗症[n(%)]7(33) 死亡[n(%)]1(5) 失访[n(%)]1(5)

注:表中所有百分比分母均为“21”。

2.5 随访及转归

21例患儿住院时间为17～65 d，平均(36±16.48)d，病程高峰期mRS评分5分11例、4分5例、3分4例，其中1例住院1个月后因持续高热、呼吸心跳骤停而死亡(mRS评分6分)，1例11个月大婴儿因疗效差放弃治疗失访，余19例获得随访，随访时间为6个月至4年。随访过程中，15例遵医嘱规律服用并逐渐减停激素，4例未规律用药，在1～2月内自行停用激素。19例患儿临床症状好转时间最短4 d，最长65 d。8例患儿在病程1～12个月后动态复查血和(或)脑脊液抗NMDAR抗体滴度呈逐渐下降趋势，其中2例在病程1～2个月内转为阴性。12例于恢复期1～6个月内复查EEG，7例恢复正常，5例好转。9例复查头颅MRI，5例病灶缩小，4例病灶消失。末次随访时，18例预后良好(mRS评分0～2分)，1例预后不良(mRS评分3分)，12例痊愈，7例遗留不同程度的后遗症，包括癫痫发作1例，肢体运动障碍3例，轻度智能障碍3例。

3 讨论

抗NMDAR脑炎是由免疫反应介导的中枢神经系统炎性疾病，约占AE的80%。随着抗体检测技术的广泛开展，抗NMDAR脑炎受到临床医生更多的关注与认识。抗NMDAR脑炎是儿童及青少年AE最主要的原因之一。由于该病是一种严重而又可治的疾病，因此掌握儿童抗NMDAR脑炎的临床特征十分必要。

国外一项多中心研究报道，约40%的抗NMDAR脑炎患者<18岁，男女比例为1∶4。本组21例患儿性别差异并不明显，与王国丽等的报道相一致。性别差异可能与样本量、种族、区域以及不同年龄阶段等因素有关。本组病例中起病年龄最小11月龄，最大13岁，提示本病可发生于儿童发育的各个年龄阶段。国内文献报道最小发病年龄仅为4月龄，但低龄儿童发病率较低。

NMDAR是一类离子型谷氨酸受体，参与调节突触传递及触发突触重塑等，与学习、记忆及认知密切相关。其广泛分布于额颞叶、边缘系统、下丘脑及脑干等部位。抗 NMDAR 抗体进入脑内，与神经细胞膜表面的 NMDAR结合，使神经细胞膜上NMDAR 数量可逆性减少、缺失，干扰并阻碍神经元信号正常传递，引发谷氨酸在体内蓄积、NMDAR表达失调及功能紊乱而导致一系列临床症状。

本组病例中4例(19%)有发热、头痛、呕吐、纳差及腹痛等前驱感染症状，明显低于既往报道的70%的抗NMDAR脑炎患者常常出现前驱感染。国内多家医院的报道也显示,大多数儿童患者并无明确前驱感染。这是儿童抗 NMDAR 脑炎自身的特点，还是与家长观察不细致及不同年龄阶段儿童表达能力不足有关，值得大样本的研究探讨。

本研究中患儿首发症状以精神异常、运动障碍及癫痫发作最为常见。其中28%以精神症状为首发，主要表现为性格、情绪改变，随着病情进展，所有病例均出现不同程度的精神行为异常，兴奋性症状较抑制性症状多见，但缺乏特异性。婴幼儿表达能力有限，多表现为烦躁易怒、尖叫及难以安抚的哭闹等。年长儿以恐惧、幻觉、胡言乱语及攻击行为等常见，少数被误认为心理疾病或精神疾病。因此，当对急性起病的精神症状无法进行合理的解释时，需警惕抗NMDAR脑炎可能，避免误诊、漏诊。

本组52%的病例以癫痫发作和运动障碍为首发症状，与Armangue等描述的60%的18岁以下儿童首发表现为惊厥及运动障碍这一结论相近。以运动障碍为首发症状者不易识别，常常被家长和非神经专科医师忽略而延误诊治。本组中1例患儿早期仅表现为左下肢行走姿势轻微异常，家长误以为扭伤所致，未予重视，病程5周时运动障碍加重且出现精神症状、意识障碍后方就诊。另1例患儿首发症状仅表现为左上肢阵发性不自主抖动，3周后出现癫痫持续状态后才得以确诊。95%的患儿病程中出现形式多样的运动障碍，以挤眉弄眼、反复磨牙动作、反复咀嚼及面部等口-舌-面异常运动最为突出，与文献描述相符合。其中2例患儿因严重的口咽部运动导致口腔黏膜严重损伤及感染，甚至牙齿脱落。部分患儿还有肢体强直和(或)扭转及蹬踏样表现等。本组中1例患儿病程一周时即进展至全身性肌肉强直，角弓反张状，伴张口受限，使用左旋多巴、苯海索、氯硝西泮及巴氯芬等多种药物效果差，给予免疫治疗、长期康复训练、间断肉毒毒素肌注后病情才缓慢好转。个别患儿还出现步态不稳等共济失调表现，考虑与NMDAR可能亦少量分布于小脑有关。

本组患儿中有11例(52%)出现癫痫发作，9例为局灶性发作，2例为全面性发作，6例存在癫痫持续状态。这一结果提示癫痫发作是儿童抗NMDAR脑炎的主要症状之一。由于是免疫机制参与疾病过程，大多数患儿常规使用抗癫痫药物疗效不佳，经免疫治疗后，随疾病好转而逐渐控制且不需要长期口服抗癫痫药物。由于癫痫发作与复杂多样的运动障碍常难以区分，需要进行V-EEG监测予以鉴别。

本组21例患儿中有52%出现自主神经功能紊乱症状，临床表现各异，如多汗、血压增高、心率增快或减慢、流涎、腹痛、面色潮红和(或)苍白及非感染性发热等，提示这一现象在儿童抗NMDAR脑炎中并不少见，虽大多数临床症状较轻，对症及免疫治疗可缓解，但有研究报道少数患者可发生危及生命的恶性自主神经功能障碍。本组患儿中1例因持续高热、突发心跳呼吸骤停而导致死亡，不排除与此有关，提醒临床医生应重视对生命体征的监测。

此外，本研究中所有患儿均出现不同程度的认知功能障碍，年长儿表现为理解力、记忆力、计算力减退，婴幼儿表现为不认识亲人等。与文献报道认知功能障碍在儿童抗NMDAR脑炎中较为常见相一致。并且有研究认为认知功能障碍是影响疾病预后的独立危险因素。睡眠障碍在本组患儿中亦较常见，67%的病例出现睡眠结构紊乱，表现为睡眠时间明显减少、易惊醒及入睡困难等。但意识障碍在本研究中少见，意识障碍持续时间长者往往住院时间更长。

本组21例患儿EEG均异常，以广泛或局灶性慢波为主，33%的病例出现癫痫波发放， 2例发现δ刷。δ刷表现为在弥漫性高波幅δ慢波基础上叠加的节律性β活动。既往研究显示δ刷为抗NMDAR脑炎的特征性EEG表现，但有研究显示抗代谢型谷氨酸受体5(mGluR5)脑炎患者亦可出现δ刷的EEG表现，NMDAR与mGluR5同为谷氨酸受体，提示相关抗体可能在某种程度上有相似的致病机制。有研究认为δ刷的出现可能是重症抗NMDAR脑炎的标志，但资料主要来源于成年患者，δ刷在儿童患者中发现的概率较低，其对预后判断的意义还需要进一步的研究证实。

本组中有43%的患儿头颅MRI异常，累及单一或多个部位，多无特异性，与既往报道基本一致；57%的患儿头颅 MRI正常，考虑与抗 NMDAR自身抗体主要导致中枢神经系统功能改变而对组织本身并无严重破坏有关。但近年来有研究显示头颅MRI正常的患者，进行氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(FDG-PET/CT)时可有阳性发现。但由于其昂贵的价格和高剂量的辐射，在儿科的应用可能会受到较大的限制。

本组57%的患儿脑脊液常规检查异常，呈非特异性炎症反应。所有患儿脑脊液抗 NMDAR抗体阳性，18例行血清抗NMDAR抗体检测的患儿中，16例(89%)呈阳性。有研究认为脑脊液抗体检测的敏感性和特异性优于血清，故脑脊液阳性率较血清高。但目前关于血清及脑脊液抗体滴度高低与疾病严重程度、治疗反应、疾病预后以及复发等是否有关尚有争议。

抗NMDAR脑炎患者中，18岁以上女性患者卵巢畸胎瘤发生率为56%，≤14岁患儿肿瘤发生率仅为9%。本组患儿均为14周岁以下儿童，所有病例在住院期间进行胸腹部CT、B超检查未发现肿瘤性疾病，随访中也未发现肿瘤。目前认为感染是儿童抗NMDAR脑炎发病的重要诱发因素，如单纯疱疹病毒、支原体、EB病毒及乙脑病毒等，但感染诱发免疫性脑炎的具体机制仍不明确。

依据现有的临床研究证据和相关专家建议，本组21例患儿均接受了一线免疫治疗，48%的患儿因一线免疫治疗疗效不佳联合了二线免疫治疗。由于国际上尚无儿童抗NMDAR脑炎治疗方面的指南与共识，尤其是一线免疫治疗可重复的频率、缓解期及维持期免疫治疗的疗程。本组病例主要根据患儿病情轻重程度，家庭经济条件及病情转归等因素，采取了不同的免疫治疗方案及疗程。但总体而言，大多数预后良好。19例获得随访的患儿中临床症状大多在1～3个月以后逐渐好转。随着随访时间延长，神经功能恢复情况越发良好(18例mRS评分为0～2分，其中12例痊愈)，EEG背景逐渐改善、头颅MRI病灶缩小或恢复正常，抗体滴度逐渐下降或转阴。因此，提示本病需要个体化的治疗方案。

总之，儿童新近出现精神行为改变、运动异常、癫痫发作、认知功能下降、睡眠障碍及自主神经功能紊乱等多种神经精神症状时，需高度警惕抗NMDAR脑炎可能性，适时进行脑脊液和血抗NMDAR抗体检测、EEG、头颅影像学等检查以尽早明确诊断，积极启动免疫治疗，可使大部分患儿获益。