轻度认知障碍患者的功能脑网络拓扑研究

包祖鹏,张 艳

(中国计量大学 光学与电子科技学院,浙江 杭州 310018)

阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease, AD)是一种脑部神经退行性疾病,会随着时间推移而逐渐恶化。病症前期难以发现,导致大脑发生变化是在症状出现前20年或更长时间[1-2]。然而,当前的医疗手段还没有找到可以治疗AD病人的合适方案。目前,一般认为轻度认知障碍(mild cognitive impairment,MCI)是正常衰老的预期认知衰退和痴呆(痴呆:由脑功能障碍而产生的获得性和持续性智能障碍综合征,主要表现为智能逐渐的进行性衰退,AD是其中最常见的原因)衰退之间的过渡状态[3-4]。如果能早发现MCI患者并及时治疗,那么MCI患者的病情将不一定向AD发展。因此及早干预、诊断MCI,具有重要的临床价值和社会意义[5]。

大脑可以被看作一个具有拓扑属性的动态网络。构建网络的两个主要要素:节点与(连接)边,节点由不同的脑区域定义,节点与节点之间的关系定义为边。网络拓扑是指只考虑节点之间的位置关系,而不用关心节点的形状和大小。图论方法表征网络拓扑属性主要包括全局效率、局部效率、聚类系数,小世界网络和最短路径长度等。多篇研究表明小世界网络是大脑的固有网络属性,在正常或患者脑网络中广泛存在[6-8]。

静态功能连接是传统探索被试脑区活动的一种常用方法,其潜在假设不同脑区之间的活动是平稳性的,脑区功能关系不随着时间变化而改变。Allen等[9]证实了人脑具有时变性质,脑区之间的关系是动态变化的,并且这种强弱变化的关系与正在进行的节律活动密不可分。静态功能连接方法是使用全长时间序列来计算脑区关系,它无法捕捉短时间内的大脑功能连接变化。因此,动态功能连接方法在近些年被提出,并被作为研究大脑网络性质的新方法[10],可较为精确描述脑区之间的动态协作。

目前已有的研究主要关注于认知障碍患者脑网络功能连接强度的改变[11-12],功能连接作为生物标记物,在疾病分类领域如AD识别[13]和MCI识别[14]中被使用得到了很好的识别结果。目前对于MCI患者的动态功能连接网络拓扑属性研究较少。为了了解MCI患者的网络性质,本文使用图论方法对MCI和HC的功能连接网络拓扑属性展开定量分析,比较两组被试的静态功能连接网络拓扑差异与动态功能连接网络拓扑差异,旨在为MCI的诊断和评估提供数据参考。

1 对象与方法

1.1 被试数据

文章数据来自美国ADNI库。ADNI是国际上公开的阿尔茨海默病研究数据库,2004年招募了800多个志愿者进行长期跟踪[15],目的是为了研究该病的发病进程和寻找有效的治疗方法。ADNI数据库已对全世界的研究者开放,详细信息请参见www.adni-info.org。本文采用100例正常老年人与105例MCI的静息态功能磁共振图像数据来研究被试者动态和静态功能连接网络拓扑属性。文章统计了被试者生理信息数据,结果见表1。从表中可以看出MCI和HC的MMSE、MOCA、POE4和CDRSB存在差异。[M±S]表示样本的平均值±标准差;Z值的符号反映两组的总体中位数的大小关系,若Z>0,则表示组1的中位数大于组2的中位数;P值获取于曼-惠特尼U检验,P<0.05为显著差异;Age指年龄;Gender指性别;PTEDUCAT为被试者受教育年限;MMSE为简易智力状态检查量表;MOCA为蒙特利尔认知评估量表;APOE4为载脂蛋白E4;CDR-SB为痴呆严重程度评分;PTEDUCAT为受教育年限。

表1 两组各指标非参数检验(曼-惠特尼U)

1.2 数据预处理

文章使用SPM和DPARSF对静息态功能磁共振图像数据进行预处理,预处理主要包括格式转换、去除磁化未平衡的时间点、时间层校正、头动校正、图像配准、图像平滑、在0.01 Hz和0.15 Hz之间进行时间带通滤波等。为了降低信号误差,去除头部运动超过2 mm平移或大于2°旋转的被试,回归去除虚假方差、头部运动参数、脑脊液、白质信号等数据。

1.3 功能连接网络构建

实验使用自动解剖标记模板(AAL)[16]将大脑分割成90个不同的区域,其中每个脑区被构建为网络的“节点”。文章提取脑区内的所有体素在全部时间上的数据,然后平均脑区所有体素时间序列信息,作为该脑区节点的时间序列。实验计算了节点与节点之间的皮尔逊相关系数,研究中仅保留正相关关系,最终每个被试者得到90×90的静态功能网络。

动态功能连接网络构建首先是将每个节点的全长时间序列使用滑动时间窗口分割,并以一定的步长移动,最终得到按时间顺序排列的窗口,其中每个窗口都是功能连接矩阵,窗口值为节点与节点在该时间段内的皮尔逊相关系数,如示意图1所示。动态功能连接矩阵中的值仅考虑正相关关系。为了避免短时间内引入虚假的波动,滑动窗口时间应设置不小于最小波动频率的倒数(1/fmin,本文fmin为0.01 Hz)[17]。在本次实验中,我们将全长时间序列分割为40TR(TR,Repetition Time,实验中1TR为3 s)的窗口,并以4TR(12 s)的步长移动,这个过程每个参与者产生了39个窗口。

图1 动态网络构建图

为了去除网络虚假连接的影响,实验对所有得到的功能连接矩阵的“边”进行稀疏阈值处理(网络实际的“边”数除以最大可能存在的“边”数)。关于稀疏阈值选择,之前的研究表明大脑功能网络是典型的高效处理信息的网络。当稀疏阈值小于0.5时,伴随着稀疏阈值增加,网络的处理信息的速度也会存在非线性增加的趋势,小世界网络属性值也随之增加。当稀疏阈值为0.3时,小世界属性值达到高峰,超过0.3时小世界属性值会随之下降,当稀疏阈值超过0.5时,大脑网络则退化为随机网络。为了排除依赖单个稀疏值而造成的度量误差,在本次实验根据小世界属性来划分阈值空间,使用0.01到0.34的范围以0.01为步长进行网络拓扑度量,计算不同稀疏度的曲线下面积(area under curve,AUC),综合考虑不同稀疏度的网络属性。

1.4 网络拓扑计算

文章使用图论方法度量了被试静态和动态功能连接网络的整体和区域拓扑性质。实验采用全局效率、小世界属性和同配性来表征大脑网络整体拓扑属性,采用节点中心度、节点效率、节点聚类系数以及节点局部效率表征大脑网络区域拓扑属性[18-19]。

大脑全局效率是对大脑传输信息速率的度量。全局效率越高,大脑传输信息的速率越快。全局效率计算公式如下:

(1)

式(1)中:E(g)表示全局效率,g为一个网络,N为节点的数量,Lij表示i节点与j节点的加权最小路径长度。

小世界网络是介于规则网络与随机网络之间的一种网络状态,该网络结构特征具有较短特征路径长度和较高的聚类系数,这一特征表明具有小世界属性的网络可以使用较短的路径长度传输较多的信息,较大地提升信息传输效率。小世界属性p计算公式如下:

(2)

式(2)中:Cnet网络表示所有节点的平均加权相关系数;Lnet网络表示所有可能节点对之间的平均加权最短路径长度,对于每个参与网络,形成了一组100个具有相似度序列和对邻邻接矩阵的可比随机网络;Crandom和Lrandom被定义为为随机网络的平均加权聚类系数和加权路径长度。

同配性度量节点之间相似连接边数量的趋势。具有高同配性的网络,其网络中的重要枢纽节点个数会增加,但重要枢纽节点之间会存在一定的相关关系,因此移除少量的枢纽节点可能会改变整个大脑的网络属性。同配性增加还将导致网络鲁棒性和网络之间传输信息的节点平均跳数降低[20]。同配性系数r计算公式如下:

(3)

式(3)中,eji为j、k的联合度分布,qj,qk分别为k和j的余度分布,σ2为余度分布qk的方差。

节点度中心性反映了节点在网络信息传输中的重要程度。节点度中心性越高,代表该节点在网络信息传输中越重要。节点度中心性Di计算如下:

(4)

式(4)中,Lij是节点i和节点j之间的边数,n为节点总数。

节点效率代表一个节点传输信息到网络中其他节点的困难程度。节点效率越低,传输信息到其他节点越困难,其所消耗资源越多,节点效率越高,说明该节点越容易传输信息到其他节点。节点效率Enodal计算公式如下:

(5)

式(5)中,节点效率定义为节点与图G中其他所有节点最短路径倒数的平均,N代表了节点的数量,Lij表示i节点与j节点的加权最小路径长度。

节点聚类系数描述节点与其相邻区域连接的概率。节点聚类系数越高,区域连接的可能性越大。节点聚类系数Ci计算公式如下:

(6)

公式(6)中,Ei表示与节点i直接相连的其他节点之间的边数,Gi是节点i的连接度。

节点局部效率表示节点相邻区域传输信息的效率。节点i的局部效率Eloc计算公式如下:

(7)

式(7)中,wi表示由与节点i直接相连的其它节点构成的子网络,Nwi是子网络中的节点数量,Lj,k表示节点j与节点k之间的最短路径。

2 结果与讨论

2.1 静态功能连接网络研究

在静态网络中,大脑全局拓扑属性无显著差异,局部差异节点如表2、3所示。MCI部分额叶区域拓扑属性高于HC的原因可能是受到脑补偿性机制的影响[21]。MCI部分节点区域(如表2)功能损伤,导致部分额叶区域(如表3)不得不承担更多的功能代偿作用,从而使得MCI部分区域活动高于HC。MCI节点区域异常活动。

表2 静态网络中HC与MCI拓扑差异结果(HC>MCI)

表3 静态网络中HC与MCI拓扑差异结果(HC

静态功能连接网络中两组被试差异节点分布,如图2所示。经统计分析,静态功能连接网络差异节点区域分布:额叶节点占了50%,边缘系统约为25%,颞叶占16.67%,枕叶占了8.33%;在额叶中显著差异的节点分布:左额叶节点约为66.67%,右额叶节点约占了33.33%;差异节点脑分布:左脑区域约占比37.5%,右脑区域节点占比62.5%。实验结果表明在静态功能连接网络中,MCI和HC的网络拓扑差异主要集中于额叶,异常额叶活动主要集中于左脑,差异节点主要分布在右脑,如图3。

注:括号内C表示节点的聚类系数,E表示节点效率,Dc表示节点度中心性,L表示节点局部效率,表示为节点差异的网络属性。图2 静态功能连接网络差异节点区域分布

图3 静态功能连接网络差异节点区域分布占比

2.2 动态功能连接网络研究

在动态功能连接网络中,我们发现两组被试的全局效率差异不显著,但小世界属性和网络同配性存在显著差异。HC的小世界属性大于MCI,全脑同配性小于MCI。全局和差异节点统计结果如表4、5所示。全局效率差异并不显著,但MCI小世界属性低于HC,表明两组被试的全脑网络传输信息效率并无显著差异,但MCI传输信息时花费的成本要高于HC。MCI患者的同配性高于HC组,表明MCI患者脑网络鲁棒性相较于HC组要弱,MCI脑网络抵御外来攻击的能力偏低。造成MCI小世界网络属性低和同配性高的原因可能是MCI的部分节点(如表4)受到了损伤,以至于小世界网络状态被破坏,导致部分额顶叶区域(如表5)要承担更多的功能代偿和重塑作用,使得网络传输信息花费的成本升高,传输信息的平均最短路径变长,网络关键节点增加,以至于MCI的网络同配性升高,使得其抵御外来攻击的能力偏弱。

表4 动态网络中的HC与MCI拓扑差异结果(HC>MCI)

表5 动态网络中的HC与MCI拓扑差异结果(MCI>HC)

动态功能连接网络差异节点区域分布如图4所示。经统计分析,动态功能网络中差异节点区域分布:额叶占37.25%,顶叶占19.61%,颞叶占了17.65%,大脑边缘系统占了13.73%,枕叶占比11.76%。在额叶中显著差异的节点分布:右脑占比63.16%,左脑占比36.84%。差异节点脑分布情况:右脑占比约58.82%,左脑占比41.18%。实验结果表明,在动态功能连接网络中两组被试差异节点主要分布在额叶,异常额叶区域活动主要分布在右脑,这与在静态功能连接网络中得到的结果不同,差异节点仍然主要分布在右脑,如图5所示。

注:括号内C表示节点的聚类系数,E表示节点效率,Dc表示节点度中心性,L表示节点局部效率,表示为节点差异的网络属性。图4 动态功能连接网络差异节点区域分布

图5 动态功能连接网络差异节点区域分布占比

2.3 动态和静态网络拓扑属性比较研究

在实验结果中,我们发现动态功能连接网络相较于静态功能连接网络可以发现更多的大脑拓扑属性差异,诸如左缘上回节点度中心性、右背外侧额上回节点聚类系数和内侧额上回节点效率等。静态功能连接方法与动态功能连接方法得到的一些结果也存在不同,如小世界网络属性差异、网络同配性差异和部分异常节点区域拓扑属性等。造成这一结果可能的原因在于静态功能连接方法存在局限性,其无法捕捉短时间内的功能连接变化,导致度量结果出现了误差。因此,采用动态功能连接方法可获得较为可靠的结果。

在MCI和HC的功能连接网络中,额叶节点在差异节点中占比较高,差异节点主要集中在右脑。动态和静态功能连接网络中都发现了大脑补偿性机制的存在,MCI的部分区域拓扑属性异常于HC,这与已有的研究得到的结果相似[22-23]。节点不同程度的活跃可能是对不同类型的脑疾病导致不同区域损伤的网络反馈性应答。在一些神经退行性疾病中如帕金森[24-25]和阿尔茨海默症[26-27]也存在部分脑区活动补偿性不良升高,脑补偿性这一现象在这些神经退行性疾病中广泛发生。这一现象可能是对神经退行性疾病的脑功能网络病理性攻击的防御反应。

3 结 语

通过MCI患者和正常被试的对比实验,研究结果表明动态功能连接相较于静态功能连接能够挖掘出更多有用的脑部信息。在动态功能连接网络中两组被试者的全局效率差异不显著,但小世界属性和网络同配性存在显著差异,大脑额顶叶主要承担更多的功能代偿和重塑作用。MCI患者与正常被试者存在多个局部区域拓扑属性差异,其中额叶区域是差异最为集中的地方,差异节点主要分布于右脑。MCI患者部分脑区活动增强可能是脑可塑性机制的表现,也可能是脑网络对病理式攻击的应答。