基于“湿、热、瘀”论治胆汁淤积性肝病的研究❋

杨家越，杨 恒，代 耀，曾进浩，谭 颖，马 骁

(1.成都中医药大学附属医院，成都 611137；2.成都中医药大学药学院，中药材标准化教育部重点实验室，成都 611137)

胆汁淤积性肝病(cholestasis liver disease，CSLD)是指由肝内外各种原因引起的，以胆汁生成、分泌、排泄障碍为主要特征的一系列肝胆系统疾病。若干预不及时、病程过长，将有迁延为肝硬化、肝功能衰竭的风险[1]。近年对CSLD的机制研究已有进展，但临床西药治疗仍通过利胆药，配合对症治疗药物以改善肝脏胆汁淤积的病理状态为主。经FDA批准的仅熊去氧胆酸(ursodesoxycholic acid，UDCA)与奥贝胆酸(obeticholic acid，OCA)均有其局限性。UDCA治疗原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis，PBC)患者约40%无效或预后不佳[2]，对原发性硬化性胆管炎(primary sclerotic cholangitis，PSC)的患者病死率及肝移植率无明显改善，且发生主要重点事件的风险较高[3]；OCA价格昂贵，易出现持续性瘙痒、影响脂质代谢等不良反应[4]。糖皮质激素(glucocorticoid，GC)在CSLD晚期患者的诊治中疗效不显著且伴有较大副作用[5]；S-腺苷-L-蛋氨酸(s-adenosine l-methionine SAMe)起辅助保肝作用，但治疗缺乏特异性[6]。此外，部分临床报道有效的法尼醇X受体(farnesoid X receptor，FXR)激动剂仍有待进一步实验研究开发。故拓展CSLD治疗的方法并提升治疗有效率，已成为目前亟待解决的热点问题。而传统中医药有明确治疗CSLD的作用，属于中医学“黄疸”范畴。在诸种CSLD病因证素中，常从“湿、热、瘀”的角度出发，通过脾失健运、肝失疏泄、胆失贮藏的脏腑辨证，以湿热内蕴、瘀热互结、湿瘀内阻为其基本病机[7]。因此，从CSLD的病机特点切入，结合现代临床、药理学及机制研究，探讨“湿、热、瘀”病理因素与CSLD发病的联系，可体现中医药治疗CSLD整体观与辨证论治并用的学科特点。

1 传统中医学从“湿、热、瘀”认知CSLD的理论溯源

中医学将CSLD归类于黄疸范畴，其临床多见于阳黄证，当从“湿、热、瘀”的病因出发，探究“湿热、湿瘀、瘀热”相搏互结的机理。“黄疸”病名最早可追溯到《黄帝内经》。《素问·平人气象论篇》中载有：“目黄者曰黄疸”“溺黄赤安卧者，黄疸”的描述，明确患黄疸者“溺黄赤、一身面目俱黄”的临床辨证要点。而《素问·玉机真脏论篇》“湿热相交，民当病瘅”，《素问·六元正纪大论篇》“溽暑湿热相薄……民病黄瘅”，表明湿热蕴结可为黄疸发病之源。

汉·张仲景奠理法方药之肇基，开辨证论治之先河，细究其发病之根，在《伤寒杂病论》中[8]提出“黄家所得，从湿得之”“诸病黄者，利其小便”，结合利小便的治则，表明“湿”邪为黄疸发生的重要病因；对于患者“但头汗出”“小便不利”的症状，认为“此为瘀热在里，身必发黄”，提出宜“茵陈蒿汤主之”，张仲景对于黄疸病因病机的认识，即可作为CSLD从“湿、热、瘀”论治的重要理论来源。

隋·巢元方《诸病源候论》[9]则针对患者“体热而发黄”的临床症状与体征，认为“脾胃有热，谷气郁蒸”，既言明湿热内蕴中焦为黄疸发病之机，亦提出“血瘀在内”为黄疸的病因之一。

宋·成无己认为黄疸“单阳而无阴”[10]，临床以阳黄多见，并在《伤寒明理论》中提出：“脾……湿热蒸之……色见于外，必身发黄”，并将其称为“热盛之黄”，谓患者“必身黄如橘子色，甚者勃勃而出”。

元·朱震亨《丹溪心法》言：“黄疸乃脾胃经有热所致”[11]。张介宾《景岳全书》杂证谟篇“阳黄证因湿多成热，热则生黄，此即所谓湿热证也”[12]，湿性重浊可阻滞气机，内蕴中焦郁而发热，将“湿多成热”“热多生黄”作为“阳黄”病因，为明末清初湿热论与阳黄论的结合奠定了理论基础[13]。

清·叶桂认识到“湿浊内蕴”“湿甚热郁”“气血不通”以及“络脉凝瘀蕴热”，明确“湿、热、瘀”病理因素形成与黄疸致病的联系[14]。张璐《张氏医通》则提出“诸黄虽多湿热[15]，然经脉久病无不瘀血阻滞”，表明黄疸病久入血分，阻血络而成瘀。程国彭《医学心悟》将“瘀热发黄”归因为“湿热所致”[16]，久病入络于血分，煎灼阴津成瘀。

随历史沿革，在近现代中医学对CSLD机理的研究中，卢秉久认为黄疸当从“湿、瘀”论治[17]，一方面黄家本得之湿，中焦脾胃首当其冲，可令水液代谢失常，可致痰饮、瘀血一类病理产物生成；另一方面痰饮、瘀血继而成为黄疸的重要致病因素，日久亦可化火，耗伤阴血，胆汁不循其道，外溢成黄。国医大师周仲瑛持瘀热论学术观点[18]，认为瘀热相搏，或熏蒸肝胆，或使脾失健运，为此类肝胆系统疾病的基本病理状态。

2 中医学临床角度CSLD对病机发展的分析

2.1 “肝、胆、脾”失调为CSLD发病之根

临床CSLD的患者常出现面目黄染、尿色加深的体征，以及伴有烦热、口苦咽干、胁肋疼痛、腹胀便溏、食欲不振、乏力、皮肤瘙痒等症状。中医学从《金匮要略》一书起，“见肝之病，知肝传脾”的思想便广为流传，对于CSLD的患者当责之于肝、脾、胆的功能失常。深究其病机，肝经循行胁下，疏泄不及，气机不通则可见有胁肋疼痛；湿邪为患，脾失健运，胃失和降，精微不得转输，水谷不得运化，虚实更替不及，兼以气机逆乱，可见腹胀、便溏、纳呆或呕恶；湿热熏蒸不攘，气机不畅，水液代谢不及则口苦咽干、闷暓而烦热；湿阻于内，胆汁外溢，上犯于头目，浸渍于肌肤，可有面目俱黄、小便如茶色等典型临床体征；脾主肌肉，在体为四末，脾失其所主，升清乏则水谷精微不得布散、运化怠则身体四肢不得充养，故可见患者倦怠乏力；风为百病之长，常合邪而外侵，善行而数变，可遍及人体。故体虚受风，风邪合于湿邪游走全身，与血气相搏则有皮肤瘙痒的症状出现。

由此可见，肝、脾、胆失其所司则湿邪易生，热邪易扰瘀血易成，引起以湿、热、瘀为基础的复杂病机产生，故临床可见一身面目黄呈鲜明如橘，小便色如浓茶，并以此为辨证要点。湿热结、瘀热蕴，机体不得阴平阳秘，生理功能发生异常，则有出现以上的常见症状、体征。故以“疏调肝胆脾”为CSLD论治的病位根源，疏肝利胆，健运中焦则湿邪内生可止，痰饮水湿可化，瘀血阻滞可清。

2.2 “湿、热、瘀”互结为CSLD的病机关键

基于CSLD湿、热、瘀三因互结的特点，其病机呈现出复杂的变化特征。前述张仲景“然黄家所得，从湿得之”的观点，表明湿邪之于CSLD患者发病的重要性。湿为阴邪，黏滞重浊，而机体正常的水液生成、输布、排泄依赖于气机升、降、出、入的协调转输。肝为风木之脏，失条达则气机逆乱，横逆犯脾则脾运失司；脾胃为机体气机升降枢纽，脾亦为生痰之源，气机壅塞则水液不运，痰阻湿困则进一步气机失调。肝失疏泄则易生痰湿而内阻，若气机失调，继而引起湿邪困阻于脾，脾喜燥而恶湿，脾失健运则津液不得正常输布，湿得以内生，湿邪壅遏则可郁而发热。肝藏血，疏泄不及而气机不畅，可使血络瘀滞不通，血瘀日久亦可发热。湿、热、瘀由此互结而熏蒸肝胆，内蕴中焦[1]，脾化失司、水湿痰饮不得输布，肝气郁结上逆而使胆汁不循常道，外溢则可见黄疸。

由此可见，CSLD患者仅从湿热论治未免有失偏颇[19]，应当重视湿、热、瘀互结的基本病机，明确对肝、脾、胆的脏腑辨证。三因互结，故可内蕴而熏蒸肝胆，湿困、热郁、瘀阻继发肝气不疏，胆汁犯溢，外可达腠理肌肤，下能从小便而出。治疗方案当以“清解湿热瘀”为CSLD的关键治则，不可局限于清热利湿，还当从祛瘀化痰、活血逐瘀、益气健脾、疏肝理气等角度进行综合考量。

3 基于“湿、热、瘀”对CSLD治法治则的探究

3.1 “清湿祛瘀”法治疗CSLD的理论基础

在湿、热、瘀病机认识的基础上，近年诸多医家采用“清湿祛瘀”法以消散CSLD“湿、热、瘀”互结。关幼波秉“治血以行血却黄，解毒以化热除黄，治痰以化痰散黄”的学术观点[20]，认为此类肝胆系统疾病的病因病机为肝脾不和，中州失运，致使湿热羁留，瘀阻血络。对此有“辨湿热轻重、辨在气在血、辨病位三焦”的三辨论治法则。清热解毒、利湿去黄、逐瘀化痰并用，使湿热得除、瘀结得散。后有研究基于关幼波的思想[21]，指出治疗此类肝胆疾病，除清热利湿以外，必兼疏肝、健脾、利胆，给予清湿祛瘀治法，以消湿、热、瘀之互结。汪承柏[22]秉承“瘀热发黄”的学术观点，认为除湿热熏蒸肝胆之外，亦伴有血瘀血热的重要致病因素，故提出重用赤芍的凉血、活血、祛瘀之法辨证治疗，表明清湿祛瘀疗法针对湿、热、瘀具有明确的疗效[23]，为近现代临床应用清热、利湿、祛瘀(清湿祛瘀法)治疗以湿、热、瘀为病因的CSLD提供了理论依据，清湿祛瘀法的应用受到了近现代医家的广泛关注，并通过各项实验证据以验证该治法的有效性。

3.2 “清湿祛瘀”法治疗CSLD的临床进展

在此基础上，临床研究对“清湿祛瘀”的相关治法进行了系统研究。孙凤霞等[24]采用Meta分析发现，中西药联合治疗CSLD患者，在丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase，AST)、结合胆红素(direct bilirubin，DBIL)、血清总胆红素(total bilirubin，TBIL)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、谷氨酰转肽酶(gamma-glutamyltransferase，GGT)等多项肝功能指标及临床总有效率方面均显示优于单纯西医综合治疗，且各研究比较差异有统计学意义。其选择的中医干预措施为具有“清热、利湿、祛瘀”功效的方药，如茵陈蒿汤、消瘀退黄汤等，验证了清湿祛瘀法联合西药治疗CSLD，可恢复肝功能，提高治疗总有效率。

游竹英等[25]纳入60例胆汁淤积性黄疸患者，在UDCA常规治疗的基础上，给予试验组化瘀消癥以解瘀热的方药桂枝茯苓丸(桂枝、茯苓、芍药、桃仁、牡丹皮)，同时给予对照组清利湿热的方药茵栀黄颗粒(茵陈提取物、栀子提取物、黄芩苷、金银花提取物)，发现治疗组在总有效率、降胆汁及降低血清总胆汁酸(total bile acid，TBA)、TBIL、ALT几项肝功能指标上较之对照组疗效均更加显著，验证了从考虑湿、热、瘀互结的角度，以清湿祛瘀法治疗CSLD相较单纯的清热利湿而言效果更佳。

何瑾瑜等[26]选择72例符合纳入标准的CSLD患者进行研究，将其随机等分为2组，对照组给予UDCA、SAMe常规西药治疗，观察组在对照组基础上同时使用清热利湿、逐瘀退黄的方剂(桃仁、红花、金钱草、桂枝、虎杖、盘龙七、栀子)。发现针对CSLD患者瘀血内结、湿热内蕴的病因病机，2组均可见显著的临床疗效，但在改善黄疸、瘙痒的临床症状上，观察组优势明显。此外经统计分析，观察组在降低患者ALP、GGT、TBA、TBIL、DBIL几项肝功能指标方面也明显优于对照组(P<0.05)。

妊娠中晚期易发胆汁淤积症，可致皮肤瘙痒、失眠、恶心等临床症状[27]。付小丽等[28]纳入112例妊娠期肝内胆汁淤积性肝病患者于RCT研究，分别给予UDCA、SAMe西药常规治疗，并在此基础上增加具有清热利湿、祛瘀养血、滋阴养精功效的自拟生地四物汤(生地、丹皮、当归、茵陈、淡竹叶、蒲公英、桑叶、银花、防风、枳实、桔梗、淮山药、白芍、甘草)治疗方案。实验结果显示，治疗组临床见症的缓解程度、AST、ALT、TBA肝功能指标改善效果较对照组均更显著，表明应用清湿祛瘀法并根据中医辨证兼以增添滋阴益精的方药，针对妊娠期肝内胆汁淤积性肝病能够有令人满意的疗效。陶承静等[29]亦应用清瘀利胆方(茵陈、栀子、金钱草、黄芩、白藓皮、垂盆草、白术、黄芪、甘草)治疗118例辨证为肝胆湿热的妊娠期胆汁淤积性肝病患者，并展开RCT研究，经统计学分析，在TBA、TBIL、ALT、AST几项指标上改善显著，表明清湿祛瘀法治疗该病疗效确切，与上述结果一致。

4 基于“清湿祛瘀”法论治CSLD的现代科学内涵

现代医学研究认为，CSLD发病的病理基础为以胆汁代谢异常为中心的一系列病理变化。因此，CSLD的现代治疗药物主要围绕胆汁酸排泄及其对肝实质细胞的保护作用为机制而进行研发。如UDCA与牛磺熊去氧胆酸(tauroursodeoxycholic acid，TUDCA)能改变胆汁酸组成[30]，可有效改善胆红素与胆汁酸水平，使胆汁中的胆固醇、胆固醇脂含量降低，恢复肝功能的正常生理作用；OCA为FXR激动剂，对胆汁酸的合成、分泌可起调节作用；SAMe作为一类生理活性物质[1]，广泛存在于人体组织，主要发挥其生成还原性谷胱甘肽等物质的作用；而还原性谷胱甘肽则对各种毒性因素引起的肝脏损害产生保护自由基以及解毒的作用，故阐释CSLD中胆汁酸的核心机制，有助于进一步指导临床的合理、有效用药。

4.1 CSLD发病的现代机制探究

4.1.1 胆汁酸的正常生理代谢 胆汁酸代谢为正常胆汁代谢中的重要一环，胆固醇7α-羟化酶(限速酶)通过羟基化反应催化胆固醇，后继发一系列酶促反应，由胆酰辅酶A和鹅脱氧胆酰辅酶A水解生成胆酸和鹅脱氧胆酸(初级游离胆汁酸)。此后，牛磺酸、甘氨酸参与到与初级游离胆汁酸的缩合反应中，继而由肝细胞、胆管、毛细血管膜转运体将产物初级结合胆汁酸同胆汁排入十二指肠中[31]，参与脂质的消化吸收；少量结合胆汁酸在小肠肠道菌群的作用下，石胆酸和脱氧胆酸(次级游离胆汁酸)由其脱去牛磺酸及甘氨酸后的初级游离胆汁酸经7α羟基还原脱氧生成。而后95%以上胆汁酸(主要为结合胆汁酸)通过主动重吸收方式，经由回肠末端上的钠依赖性胆汁酸盐转运体(sodium-dependent bile salt transporter，ABST)；与此同时，门静脉系统接受并转运其余由结肠、小肠末端被动重吸收的游离胆汁酸至肝脏，最终通过肝细胞基侧膜上牛磺胆酸钠共转运多肽(sodium taurocholate co-transport polypeptide，NTCP)及有机阴离子转运蛋白(organic anion transporters，OATPs)在肝血窦中将其摄取[32]，完成胆汁酸的肠肝循环。

4.1.2 胆汁酸异常代谢的病理特征 以胆汁酸为中心合成或分解的一系列代谢产物在肝内过量聚集被认为在CSLD发生中起关键作用[33]。有研究指出，疏水性胆汁酸(hydrophobic bile acid，CDCA)具有的细胞毒性在高浓度情况可引起肝细胞坏死，亦可刺激炎症介质产生，在胆汁淤积时可造成肝损伤。胆汁酸可作为配体将FXR激活，且胆汁酸疏水性越高越能有效地将FXR激活[34]。其作为胆汁酸核受体参与到胆汁分泌、转运与相关蛋白表达的调控中[35]。通过严格的负反馈调控机制[36]，在肝脏保护、维持胆汁酸池稳态中发挥重要作用。肝与小肠为FXR的主要表达部位，可诱导有机溶质转运蛋白(organic solute transporters，OST)等转运体排出胆汁酸入血，利于其排泄[34]。在肝脏通过控制下游小分子异源二聚体伴侣(small molecule heterodimer companion，SHP)抑制限速酶CYP7A1、CYP8B表达以减少合成胆汁酸，并下调NTCP重吸收摄取胆汁酸及诱导胆盐输出泵(bile salt output pump，BSEP)以促进胆汁的排出[37]；在小肠则通过诱导人FGF19途径，使FGFR4的信号通路激活[38]，并且能抑制CYP7A1表达，减少合成胆汁酸。故FXR可作为胆汁酸代谢中的关键靶点[39]，以维持胆汁酸代谢的内平衡，减少可能因胆汁淤积造成的肝损伤。

同时随着研究不断深入，有学者提出了多出现在以PBC和PSC为主的CSLD“上升”病理生理学模式[40]，其命名源于该模式的产生，认为CSLD是因早期尚未有黄疸见症时，由免疫介导的“胆管”损伤引起的下游病变，引发胆汁渗漏，而胆盐(Bile acid，BA)具有细胞毒作用，可破坏肝细胞上形成的血液-胆汁屏障这一紧密连接结构[41]，继而造成胆汁阻塞与炎症反应，胆汁蔓延导致“肝实质细胞”上游的病变[42]。胆汁酸可作为G蛋白偶联胆汁酸受体5(G-protein coupled-receptor kinase，TGR5)的内源性配体，TGR5可通过NF-κB 信号通路抑制与炎症相关的部分细胞因子或介质的表达[43]，对炎症造成的肝损伤进行调控；亦可通过细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)与AMP依赖性蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)途径[44]，通过改善肝细胞极性以恢复血液-胆汁屏障的紧密连接结构；并受胆汁淤积时过载BA的激活，以调整胆汁酸的疏水性起到保肝的作用。故基于该模式应用TGR5激动剂，通过产生作用于“胆管”下游靶点的效应，可对CSLD起治疗作用(图1)。

图1 FXR、TGR5介导的CSLD发病机制

4.2 “清湿祛瘀”方药应用现代机理研究

当前研究进一步对中医临床“清湿祛瘀”治法进行了系统机制研究。李恒飞等[45]研究发现，应用清热利湿、化痰祛瘀中药治疗急性肝内胆汁淤积症的患者后，其炎性细胞因子、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、丙二醛(malondialdehyde，MDA)水平较治疗前有明显改善。故通过清湿祛瘀方的使用，能有效消除湿、热、瘀互结之病。此外从病因病机角度，有文献认为“血瘀”为茵陈蒿汤证之潜证[18]，发现治疗湿、热、瘀互结的肝胆系统疾病，关注其针对“湿热”的清利作用之余，应重视其消瘀阻、清瘀热的作用[46]。吴海滨[47]通过利胆退黄中成药(茵栀黄注射液)作用于肝内胆汁淤积大鼠模型的实验，茵栀黄注射液与茵陈蒿汤在组成和功效上类似，表明应用清湿祛瘀法可通过干预肝脏FXR上调BESP表达的途径，以改善小鼠肝内胆汁淤积状态。李婉华等[48]通过使用加味茵陈蒿汤对由阿尔法-异硫氰酸萘酯诱导的CSLD小鼠进行随机对照实验，统计学分析认为加味茵陈蒿汤可能通过调节肝脏TGR5受体，继而抑制相关炎症因子或介质的表达，改善胆汁酸的异常代谢，达到治疗CSLD的效果。

CSLD发病时胆汁酸等代谢过量聚集可继发引起炎症反应而导致肝损伤。应用凉血活血方药，可从CSLD“瘀热”“湿瘀”互结的病机施治发挥清解之效。其中，赤芍味苦归肝经，逐瘀活血、凉血清热效佳。有研究分析赤芍的药理发现，赤芍可通过棕榈酸乙酯、芍药苷等有效成分发挥调控炎症因子、阻断NO(nitric oxide一氧化氮)的肝损伤、抗氧化等效应，起到保肝作用[49]。赤芍逐瘀热、清肝火，重用赤芍等具有活血化瘀功效的方药可导肝利胆[50]，改善肝胆系统对胆红素的摄取、结合、转运、排泄，可调控肝脏的血管微循环，通过促进胆汁酸生理的分泌、转输、排泄利于其代谢，可有效缓解胆汁淤积。

5 结语

近现代从“湿、热、瘀”的角度应用“清湿祛瘀法”治疗罹患CSLD的患者，无论是单独使用或是联合西药常规治疗使用，均有显著的临床疗效，经统计学分析疗效明显优于单纯使用清热利湿方或使用西药的患者组。根据CSLD的发病机制，从“湿、热、瘀”角度研究具有对应功效方药的药理特性，可进一步验证其功效对疾病确切的改善作用。中医学强调辨证论治与整体审查，秉承以常衡变与见微知著的辨证原理，对CSLD以肝、脾、胆为主进行脏腑辨证，关注疾病当前阶段的病因、病位、病性，从人体这一有机整体进行多方面考虑，对CSLD以湿热内蕴、瘀热互结、湿瘀阻滞的病机论治，并根据患者实际临床表现给予理法修正与方药加减，体现了中医学“治随证易”的治疗优势。