柴胡疏肝散合四君子汤加减方治疗慢性萎缩性胃炎的文献分析❋

麦聪英，樊巧玲，李 星，吴 丹

(1.庆阳市西峰区人民医院，甘肃 庆阳 745000；2.南京中医药大学，南京 210023)

慢性萎缩性胃炎(chronic atrophic gastritis，CAG)是胃黏膜上皮遭受反复损害导致固有腺体减少，以上腹部不适、饱胀、疼痛、嗳气、反酸、恶心等为主要表现的一种慢性炎性疾病，疾病后期常伴有肠化生和不典型增生，癌变风险较高。CAG发病最重要的原因是幽门螺杆菌(helicobacter pylori，HP)感染[1]。CAG患病率、癌变率高、病程较长，不但会影响患者的生存质量，还给其家庭及社会带来巨大的经济负担[2]。现代医学尚无根治CAG的理想方案，治疗目标以延缓病变进展、降低癌变风险、改善患者临床症状为主，治疗手段包括药物、内镜下和手术等，其中以药物治疗为主，多采用促动力药、胃黏膜保护剂、抗酸剂、消化酶制剂等，对于HP阳性CAG患者则采用四联疗法根治HP[2]。本病病程较长，长期服用西药易出现不良反应，内镜和手术治疗又需要患者承担较高的风险，部分患者难以接受。多项研究发现，与常规治疗方案相比，中医药治疗CAG更具优势，且更安全、副作用少，患者接受度高[3-5]。

CAG属于中医学“胃脘痛”“痞满”“呃逆”等范畴，其病位在胃，与肝胆相关，病机多本虚标实或虚实夹杂，以脾胃虚弱、胃阴亏虚为本，肝郁气滞、血瘀、湿热为标。据中医文献记载，柴胡疏肝散有6首同名方，《医学统旨》中记载的方药最为常用，由柴胡、白芍、川芎、枳壳、香附、陈皮和炙甘草7味药物组成，具有疏肝解郁、行气止痛之功。研究发现，柴胡疏肝散具有抗抑郁、调节神经-内分泌-免疫网络、抗炎、抗氧化应激、降脂降糖、抗纤维化等药理作用[6]。四君子汤源自《太平惠民和剂局方》，由人参、茯苓、白术和甘草4味药物组成，有益气健脾之功。现代研究发现，四君子汤具有调节胃肠运动、促进消化吸收、抗黏膜损伤、改善肠道黏膜免疫等多种作用，亦可增强免疫力、抗癌等[7，8]。

有关柴胡疏肝散或四君子汤治疗CAG的文献报道并不少见，但2方合用治疗CAG的临床报道相对较少，且多为小样本研究，缺少相关的系统评价。本研究运用循证医学原理和方法，全面搜集有关柴胡疏肝散合四君子汤加减方治疗CAG的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)，对临床疗效、不良反应、复发率进行文献分析，为临床治疗CAG提供依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索

计算机检索中国知网(CNKI)、万方(Wanfang)、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国科技期刊全文数据库(VIP)、Cochrane Library、PubMed、Embase数据库，检索时间限定为建库至2020年8月17日，检索所有柴胡疏肝散合四君子汤加减方治疗CAG的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)。中文以“柴胡疏肝散”“四君子汤”“慢性萎缩性胃炎”为检索词，英文以“Chaihu Shugan San”“Sijunzi Tang”“chronic atrophic gastritis”为检索词。

1.2 文献纳入标准

研究类型为公开发表的柴胡疏肝散合四君子汤加减方治疗CAG的RCT，无论是否用随机隐藏或盲法；所有患者临床诊断均符合CAG的诊断标准[1]；不受患者年龄、性别、病程等条件限制；实验组采用柴胡疏肝散合四君子汤加减方治疗，对照组单纯采用常规西医治疗方案(不受剂量、疗程和服药次数等限制)。

1.3 文献排除标准

动物实验、临床综述、病例报告等非随机对照试验研究；非CAG患者；无对照组或采用自身对照；实验组未采用柴胡疏肝散合四君子汤加减方；结局指标不符合要求；对照组未采用常规西药治疗；重复发表或资料无法提取的文献。

1.4 结局指标

主要结局指标为临床疗效。痊愈：主要症状、体征消失，胃黏膜充血、水肿、糜烂均消失；显效：主要症状、体征消失，胃黏膜充血、水肿、糜烂明显改善；有效：主要症状、体征消失，胃黏膜充血、水肿、糜烂明显好转；无效：主要症状、体征消失，胃黏膜充血、水肿、糜烂无明显改善甚或加重[1]。次要结局指标包括治疗后生活质量评分、不良反应、复发率、中医症状胃痛、乏力、胃胀、食欲不振积分。

1.5 文献评价与资料提取

根据纳入与排除标准，由2名研究人员独立阅读文献全文，进行筛选、基本资料提取、文献质量评价以及交叉核对，如遇分歧由第3方研究员讨论并协助解决。使用Cochrane Cooperation偏倚风险评估量表对纳入的RCT进行方法学质量评估，包括随机分配方法、分配隐藏、盲法、结果完整性、选择性报告、其他偏倚来源6个部分。如全部项目均评价为低偏倚风险，即为低偏倚风险；如1个或以上的项目评价为高偏倚风险，即为高偏倚风险；存在1个或者多个的项目评价指标记为不清楚，即为偏倚风险不确定。

1.6 统计学方法

采用 RevMan5.3软件对提取的数据进行统计分析。首先进行异质性检验和偏倚评价，二分类变量采用危险比率(RR)为效应指标，以95%可信区间及P<0.05作为统计学差异的标准。通过I2判断异质性大小，若P≥0.1，I2≤50%，说明各研究间异质性较小，采用固定效应模型，之后进行Meta分析；若P<0.1，I2>50%，说明各研究间异质性较大，需分析异质性来源，明显临床异质性的数据采用亚组分析或敏感性分析处理，剔除异质性因素或采用随机效应模型合并分析，无法找到异质性来源则采用描述性分析。发表偏倚分析采用绘制漏斗图，观察其分布形态，判断是否可能存在发表偏倚。

2 结果

2.1 检索结果

初检共获得63篇相关文献，剔除重复文献38篇，通过阅读题目和摘要排除5篇，通过阅读全文排除13篇，最终纳入7篇文献共606例患者(见图1)。

图1 文献检索流程

2.2 纳入文献一般特征

纳入研究基本特征(见表1)，方药组成(见表2)。

表1 纳入研究基本特征

表2 纳入研究的方药组成

2.3 纳入文献方法学质量评价

所纳入的7项研究[9-15]均为随机分配，其中有2篇[12，13]采用随机数字表法分组，2篇[14，15]采用入院序号分组，1篇[10]采用抽签分组，2篇[9,11]采用随机法，但具体方法不详；所有研究均未提及是否实施盲法，是否分配隐藏；所有研究均未说明是否出现病例退出和失访情况；所有研究均不清楚是否有选择性报道结果；所有研究均不清楚是否有其他偏倚；所有研究均说明患者年龄、性别等基线资料具有可比性；所有研究结局数据均完整。采用Cochrane 协作网的风险偏倚评估工具进行纳入研究的方法学质量评价(见图2)。

图2 文献偏倚风险图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率 所纳入的7项研究[9-15]均报道了柴胡疏肝散合四君子汤加减方治疗CAG的临床疗效，共计有606例患者。异质性检验显示，7项研究间无异质性(P=0.77，I2=0%),故采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示，实验组与对照组临床疗效比较差异有统计学意义(P<0.00001)，合并检验分析结果Z=6.41，临床总有效率的合并效应量以及95%置信区间为[RR=1.23，95%CI(1.16，1.31)，P<0.00001]，表明柴胡疏肝散合四君子汤加减方治疗CAG，在提高临床疗效方面比常规西药治疗有优势(见图3)。

图3 柴胡疏肝散合四君子汤加减方治疗慢性萎缩性胃炎总有效率森林图

2.4.2 分层分析 根据对照组使用药物不同分别进行分层分析。所纳入的7项研究[9-15]中有4项研究[9，10,12，13]对照组采用吗丁啉、奥美拉唑、硫糖铝混悬液3种药物联合使用共346例患者，合并异质性检验显示，4项研究间无异质性(P=0.79，I2=0%)，可采用固定效应模型进行分析。分层分析结果显示，[RR=1.28，95%CI(1.17，1.40，P=0.0004]，提示3种药物联合使用治疗CAG有效率高于2种药物合用(见图4)。有1项研究[11]对照组采用维酶素、果胶铋2种药物联合使用共116例患者；有1项研究[14]对照组采用吗丁啉、奥美拉唑2种药物联合使用共80例患者；有1项研究[15]对照组采用吗丁啉、硫糖铝2种药物联合使用共64例患者，分层分析结果为[RR=1.14，95%CI(1.02，1.27，P=0.02](见图5)，[RR=1.18，95%CI(1.02，1.37，P=0.03](见图6)，[RR=1.25，95%CI(1.00，1.56，P=0.05](见图7)，提示2种药物联合使用治疗CAG，维酶素、果胶铋联合有效率最低，表明吗丁啉、奥美拉唑、硫糖铝混悬液3种药物联合使用治疗CAG有效率高于其他2种药物合用，维酶素、果胶铋2种药物联合使用治疗CAG的有效率最低，提示口服不同西药及不同西药的合用对治疗CAG的疗效有影响。

图4 吗丁啉、奥美拉唑、硫糖铝混悬液3种药物联合使用分层分析结果

图5 维酶素、果胶铋2种药物联合使用分层分析结果

图6 吗丁啉、奥美拉唑2种药物联合使用分层分析结果

图7 吗丁啉、硫糖铝2种药物联合使用分层分析结果

2.4.3 不良反应 纳入的2项研究[12,14]报道了柴胡疏肝散和四君子汤加减方对比西药治疗CAG的不良反应情况共176例患者，合并异质性检验显示，2项研究间无异质性(P=0.79，I2=0%)，采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示，与对照组比较，柴胡疏肝散和四君子汤加减方不良反应发生率较低，差异有统计学意义[RR=0.18，95%CI(0.05，0.58)，P=0.004](见图8)。

图8 不良反应比较

2.4.4 复发率 纳入的2项研究[13，14]报道了柴胡疏肝散和四君子汤加减方对比西药治疗CAG的复发情况共158例患者。合并异质性检验显示，2项研究间无异质性(P=0.38，I2=0%)，采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示，与对照组比较，柴胡疏肝散和四君子汤加减方复发率较低，差异有统计学意义[RR=0.30，95%CI(0.13，0.70)，P<0.005](见图9)。

图9 复发率比较

2.5 发表偏倚分析

以纳入各项研究的RR值为横坐标，RR值对数标准误SE(log[RR])的倒数为纵坐标，对柴胡疏肝散合四君子汤加减方治疗CAG的临床疗效进行“漏斗图”分析。图中显示，散点分布不对称，提示可能存在发表偏倚(见图10)。

图10 有效率发表偏倚漏斗图

3 讨论

本研究最终纳入7篇文献共计606例患者。临床总有效率的Meta分析结果显示，有1篇文献RR的95%CI包含了1，且从森林图也可看出其95%CI横线均与无效竖线相交，说明这篇文献中实验组和对照组治疗有效率比较差异无统计学意义。但实验组和对照组合并后效应量RR的95%CI大于1，且森林图中RR的95%CI横线(即菱形)落在无效竖线的右方，说明合并后效应量比较差异有统计学意义；Meta分析结果显示，与对照组比较，柴胡疏肝散合四君子汤加减方治疗CAG的不良反应及复发率均较低，即柴胡疏肝散合四君子汤加减方治疗CAG比常规西药治疗更具优势。但本研究尚有一定的局限性，如样本量较少、研究方法学和报告质量不高等，柴胡疏肝散合四君子汤加减方治疗CAG的疗效仍需更多高质量的随机双盲试验进一步验证。

近年国内多项临床研究已表明，中医药在治疗CAG方面具有较大优势，但不少临床研究设计尚存在一定问题，缺乏高质量的研究。在今后的临床对照研究中应注意以下诸方面，如临床研究应当采用随机方法，详细描述具体方案，尽可能使用盲法，详细记录随访信息等；应当采用国内或国际公认的诊断标准，减少因主观因素导致的结果偏差；尽可能多地搜集临床病例，避免由于样本量小出现个案情况，造成不可信的结果；应当重视安全性，详细记录不良反应的情况，为临床用药安全提供更多可靠的证据。

CAG是临床常见的一种慢性炎性疾病，若伴有肠化生或异型增生则其发生胃癌的风险较高，肠化生和异型增生均是重要的癌前病变[2]，因此寻找安全有效的手段治疗CAG具有重要意义。常规西药治疗能够减轻部分症状，缓解病程进展，但长期服用会带来一定的副作用。多项研究表明，中医药治疗CAG临床疗效较好，安全性高，副作用较少[3-5]。

CAG属于中医“胃脘痛”“痞满”“呃逆”等范畴，属本虚标实证，以脾胃虚弱为本，肝郁气滞、血瘀、湿热等为标，故治疗多以益气健脾、疏肝理气等为主。柴胡疏肝散具有疏肝理气、和胃降逆之功，重在治标；四君子汤具有益气健脾之功，重在治本，两方合用则标本兼治。现代药理学研究发现，柴胡疏肝散方中的柴胡、白芍、川芎、香附均可抗炎、抗肿瘤[16-19]，柴胡、白芍尚可镇痛、增强免疫力[16，17]，香附还可降低胃溃疡的发病率[19]，枳壳有增强胃动力、抗溃疡、镇痛、抗肿瘤之功[20]，陈皮可促进胃排空、抗炎[21]。四君子汤原方用人参，本研究有4项[9,11,13,15]用党参代替人参，有3项研究[10,12,14]尊原方。现代研究发现，人参和党参均可增强免疫力、抗肿瘤[22，23]，党参还能抗炎、抗溃疡和增强胃动力[23]且性味平和，更宜长期服用，因此可用党参代替人参。方中的茯苓有提高免疫力、抗炎、抗肿瘤之功[24]，白术可促进胃排空、抗炎、抗肿瘤[25，26]，炙甘草可抗溃疡、抗炎、增强免疫力[27]。两方相合一方面能增强机体免疫力，补正气之不足，“正气存内，邪不可干”以治其本；另一方面抗炎、镇痛、增强胃动力、抗溃疡作用，可缓解患者症状，延缓病情发展，以治其标；还可抗肿瘤，有“未病先防”“既病防变”之意，可防止疾病发生癌变。根据Meta分析结果可知，柴胡疏肝散合四君子汤加减方治疗CAG比常规西医治疗方案的临床疗效更好，值得在临床推广应用。

本研究尚有不足之处，如文献质量欠佳，如所纳入的7项研究[9-15]所有文献均未提及盲法、分配隐藏、退出或失访等情况，可能导致质量评分不高；如疗程不统一，疗程的不一致可能会导致结果出现偏倚。本研究纳入文献疗程介于2周～3个月，且以4～8周居多，疗程相对较短，仅能反映柴胡疏肝散合四君子汤加减方治疗CAG的短期疗效，暂不能据此评价其长期疗效；如纳入文献量较少，本研究纳入文献数量较少，且均是中文文献，可能会引起“漏斗图”散点分布不对称，存在发表偏倚，阴性结果的试验可能并未发表。