麻杏石甘汤治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期的文献分析及试验序贯分析❋

谢铱子，纪树亮，詹少锋，庄轰发，黄慧婷，杨柳柳，刘小虹

(1.广州中医药大学第一临床医学院，广州 510405；2.广州中医药大学第一附属医院，广州 510405)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一种以持续存在的气流受限与呼吸系统症状为特征的疾病，临床分为稳定期与急性加重期。急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD)可出现喘息、呼吸窘迫甚至进展为呼吸衰竭、心力衰竭等危及生命[1]。研究显示，中国的COPD患者数量高至9 990万人[2]。目前，现代医学对AECOPD的治疗主要有氧疗、糖皮质激素、抗生素等[1]，但细菌耐药性的发生使得常规抗菌方案难以达到预期治疗目的[3]。中医药治疗本病具有独特优势，已受到广泛关注。COPD属于中医学“肺胀”“喘证”等范畴，多为久病肺虚导致肺不敛降、气还肺间、肺气胀满而发病；若复感外邪，肺气机升降失调，气逆于上可引起AECOPD，临床多选用清热化痰、止咳平喘方药进行治疗[4]。

麻杏石甘汤由麻黄、杏仁、甘草、石膏组成，方中麻黄宣肺平喘，石膏清泻肺热，杏仁宣肺降气、止咳平喘，甘草和中缓急、调和诸药，全方共奏清肺泄热、平喘止咳之效[5]，可用于治疗AECOPD，但目前仅局限于单个临床研究，无法全面系统地评价其疗效。鉴于此，该研究通过文献分析探索麻杏石甘汤治疗AECOPD的有效性及安全性，以期为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准

此研究纳入“麻杏石甘汤治疗AECOPD”的国内外公开发表的随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)，研究对象为AECOPD患者。疾病诊断参照《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》[6]《慢性阻塞性肺疾病中医诊疗指南》[7]等公认诊断标准。中医辨证标准参照《中医循证临床实践指南(中医内科)》[8]《中医内科学》[9]。干预措施为对照组采用西医常规治疗，如氧疗、平喘祛痰、抗感染等，试验组在此基础上给予麻杏石甘汤加减口服。结局指标包括有效率、肺功能[第1秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second，FEV1，单位：L)、FEV1占预计值百分比(单位：%)、用力肺活量(forced vital capacity，FVC，单位：L)和/或FEV1/FVC(单位：%)]，单项中医证候积分(咳嗽、咳痰、喘息和/或气短)、炎症指标[C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP，单位：mg/L)、白细胞介素-8(interleukin-8，IL-8，单位：ng/L)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α，单位：ng/L)、白三烯B4(leukotriene B4，LTB4，单位：ng/L)]、动脉氧分压(arterial oxygen partial pressure，PaO2，单位：mmHg)。其中，单项中医证候积分以《中药新药临床研究指导原则(试行)》[10]为标准，以不良反应为安全性指标。

1.2 文献排除标准

研究对象为稳定期COPD患者；理论或经验探讨类、综述类、个案报告类、会议报道类、动物实验类、非RCT临床研究类文献；无法获得完整全文的文献；单页纸文献；学位论文；研究数据不全、有漏缺、结局指标不完整或不明确、含所需结局指标数目少于2个的文献。

1.3 文献检索方案

用计算机检索麻杏石甘汤治疗AECOPD的文献，语种限中、英文。中文数据库含万方(Wangfang)、中国知网(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)与维普数据库(VIP)；英文数据库有PubMed、Web of Science、Cochrane Library、Embase，检索时间均为建库至2020年7月23日。中文数据库检索词包括麻杏石甘汤、麻黄杏仁甘草石膏汤、麻杏甘石汤、慢性阻塞性肺疾病、慢阻肺、COPD、肺胀、喘证、急性加重期、急性发作期等；英文数据库检索词包括Maxing Shigan Decoction、Maxing Ganshi Decoction、chronic obstructive pulmonary disease、COPD、acute exacerbation period、acute attack period等，采用主题词和(或)关键词等进行检索。

1.4 文献筛选与资料提取

使用EndNote X7剔除重复文献，通过文献题目与摘要进行初次筛查，对初筛保留下来的文献通过阅读全文进行复筛。对最终纳入文献进行资料提取，包含基础信息(发表年份、研究作者、样本数量、平均年龄、平均病程)、干预措施信息(试验组与对照组的干预措施、麻杏石甘汤加减情况、西医基础治疗情况、疗程)、结局指标信息等。此步骤由2名研究者独立分开进行，若有分歧则双方讨论协商解决。

1.5 文献质量评价

根据Cochrane评价手册5.1风险偏倚评估工具对纳入文献进行质量评价，具体条目为随机系列的产生、分配隐藏、参与者与实施者的双盲、结局评估中的盲法、不全结局数据、选择性报道、其他偏倚来源。并通过Revman 5.3软件展示偏倚风险图。此步由2名研究者独立进行，有分歧则讨论解决。

1.6 统计学方法

采用Stata14.0软件进行Meta分析，研究中定性分布资料变量使用相对危险度(risk ratio，RR)，定量分布资料变量使用标准化均数差(standardized mean difference，SMD)或加权均数差(weighted mean difference，WMD)，各结局指标以效应值、95%可信区间(confidence interval，CI)衡量。采用χ2检验进行异质性检验，如果P值>0.05和I2<50%可认为不存在异质性，以固定效应模型进行分析；反之则存在异质性，以随机效应模型进行分析。如果各研究指标之间异质性较大，且研究数量达到一定应用要求，则进行敏感性分析或亚组分析以探讨其异质性来源。此外，通过漏斗图与剪补法检测纳入文献是否存在发表偏倚，最后，采用TSA v0.9软件对有效率进行试验序贯分析。

2 结果

2.1 检索结果

各数据库检索获得209篇文献，剔除重复文献132篇，其特点为来源于相同的作者、相同的期刊、发表于相同的年份。复筛后纳入14篇文献[11-24](详见图1)。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究基本资料

14篇文献(即14项研究)[11-24]共纳入1489例患者，其中试验组764例，对照组725例。各研究基本资料包括麻杏石甘汤底方加减情况和西医基础疗法(详见表1～表3)。

表1 纳入研究基本资料比较

表2 纳入研究中麻杏石甘汤底方加减情况比较

表3 纳入研究的西医疗法

2.3 质量评价

9项研究[11,13,15，16,19,21-24]报道了具体随机方案，5项[12,14,17，18,20]研究仅提及随机，具体方案不清楚。所有研究结局数据均完整(详见图2)。

图2 纳入研究偏倚风险图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 有效率 12项研究[12-23]报道了有效率，各研究之间比较差异无统计学意义(P=0.260，I2=18.7%)，选择固定效应模型。结果为试验组有效率高于对照组，差异有统计学意义[RR=1.10，95%CI(1.06，1.14)，P=0.000](详见图3)。

图3 麻杏石甘汤治疗AECOPD有效率森林图

2.4.2 肺功能

(1)FEV1：8项研究[11-15,17,22,24]报道了FEV1，各研究间存在显著异质性(P=0.000，I2=94.2%)。进行敏感性分析发现，剔除研究[14]后异质性下降最明显，但仍存在较大异质性(I2=80.7%)。对这8项研究进行亚组分析，按疗程、年龄进行亚组分析，异质性变化不大；根据文献质量做亚组分析，具体随机方法的研究间无明显异质性(I2=49.0%)，结果为试验组的FEV1高于对照组，差异有统计学意义。仅提出随机的研究异质性明显(I2=98.1%)，结果为试验组的FEV1高于对照组，但差异无统计学意义(详见表4)。

表4 麻杏石甘汤治疗AECOPD的FEV1亚组分析

(2)FEV1占预计值百分比：6项研究[13,15，16,19-21]提及该指标，各研究间存在较大异质性(P=0.000，I2=87.1%)。进行敏感性分析，剔除研究[15]，异质性显著下降(P=0.999，I2=0.0%)，选择固定效应模型，结果试验组FEV1占预计值百分比高于对照组，差异有统计学意义[WMD=3.25，95%CI(2.46，4.04)，P=0.000](见图4)。

图4 麻杏石甘汤治疗AECOPD的FEV1占预计值百分比森林图

(3)FVC：8项研究[11-14,17,20,22,24]报道FVC，各研究间有异质性(P=0.001，I2=73.1%)。进行敏感性分析，剔除研究[11]，异质性下降(P=0.064，I2=49.6%)，选择固定效应模型，结果试验组的FVC高于对照组，差异有统计学意义[WMD=0.12，95%CI(0.06，0.17)，P=0.000](见图5)。

图5 麻杏石甘汤治疗AECOPD的FVC森林图

(4)FEV1/FVC：7项研究[12,15-17,21，22,24]报道FEV1/FVC。各研究之间无明显异质性(P=0.163，I2=34.7%)，选择固定效应模型。结果试验组FEV1/FVC高于对照组，差异有统计学意义[WMD=4.59，95%CI(3.78，5.39)，P=0.000](见图6)。

图6 麻杏石甘汤治疗AECOPD的FEV1/FVC森林图

2.4.3 单项中医证候积分 单项中医证候积分主要有咳嗽、痰量、喘息、气短4项，分别进行Meta分析(见图7)。

图7 麻杏石甘汤治疗AECOPD单项中医证候积分森林图

5项研究提及咳嗽[12,15，16,20，21]。各研究间有同质性(P=0.654，I2=0.0%)，选择固定效应模型。结果试验组咳嗽积分低于对照组，差异有统计学意义[WMD=-0.57，95%CI(-0.69，-0.45)，P=0.000]。

4项研究提及痰量[15，16,20，21]。研究间有异质性(P=0.033，I2=65.7%)，敏感性分析剔除研究[15]后，异质性显著下降(P=0.919，I2=0.0%)，选择固定效应模型。结果试验组痰量积分低于对照组，差异有统计学意义[WMD=-0.67，95%CI(-0.82，-0.52)，P=0.000]。

5项研究提及喘息[12,15，16,20，21]。研究间有较大异质性(P=0.000，I2=88.2%)，敏感性分析剔除研究[15]后，异质性下降(P=0.126，I2=47.5%)，选择固定效应模型。结果试验组喘息积分低于对照组，差异有统计学意义[WMD=-0.52，95%CI(-0.67，-0.37)，P=0.000]。

4项研究提及气短[15，16,20，21]。研究间有异质性(P=0.072，I2=57.1%)，敏感性分析剔除研究[15]后，异质性明显下降(P=0.971，I2=0.0%)，选择固定效应模型。结果试验组气短积分低于对照组，差异有统计学意义[WMD=-0.59，95%CI(-0.74，-0.44)，P=0.000]。

2.4.4 炎症指标 4项研究提及炎症指标[12，13,17,23]，其中2项研究[12,17]提及CRP，2项研究[13,23]提及IL-8、TNF-α、LTB4，对各个炎症指标进行Meta分析(见图8)。

图8 麻杏石甘汤治疗AECOPD炎症指标森林图

(1)CRP：各研究间无异质性(P=0.286，I2=12.2%)，选择固定效应模型。结果试验组CRP低于对照组，差异有统计学意义[WMD=-0.88，95%CI(-1.06，-0.70)，P=0.000]。

(2)IL-8：各研究间有同质性(P=0.998，I2=0.0%)，选择固定效应模型。结果试验组IL-8低于对照组，差异有统计学意义[WMD=-12.40，95%CI(-15.89，-8.92)，P=0.000]。

(3)TNF-α：各研究间有同质性(P=0.377，I2=0.0%)，选择固定效应模型。结果试验组TNF-α低于对照组，差异有统计学意义[WMD=-3.35，95%CI(-4.76，-1.93)，P=0.000]。

(4)LTB4：各研究间有同质性(P=0.783，I2=0.0%)，选择固定效应模型。结果试验组LTB4低于对照组，差异有统计学意义[WMD=-14.41，95%CI(-22.65，-6.17)，P=0.001]。

2.4.5 PaO23项研究提及PaO2[11，12,18]，各研究间存在一定异质性(P=0.131，I2=50.8%)，选择随机效应模型，试验组PaO2高于对照组，差异有统计学意义[WMD=11.91，95%CI(9.28，14.53)，P=0.000](见图9)。但纳入研究较少及存在异质性，因此结果有待进一步验证。

图9 麻杏石甘汤治疗AECOPD的PaO2森林图

2.5 不良反应

仅3项研究[13，14,20]报道了不良反应，其中1项研究[14]报道了具体不良反应例数，对照组、治疗组的发生率均为3.33%(1/30)，差异无统计学意义(P>0.05)；其他2项研究[13,20]仅进行了描述性报道，故不做Meta分析(见表5)。

表5 纳入研究不良反应

2.6 发表偏倚

有效率的纳入研究超过10项，故通过漏斗图初步判断纳入的研究是否存在发表偏倚。结果显示，纳入的研究在漏斗图等效线两侧呈不对称分布，提示可能存在发表偏倚，有部分阴性结果的研究未发表。采用剪补后附加轮廓漏斗图进一步分析，结果显示补充研究都分布在无统计学显著性区域(白色区域)，进一步肯定导致漏斗图不对称的原因是发表偏倚引起的(见图10)。

注：左为有效率漏斗图，右为有效率剪补后附加轮廓漏斗图

2.7 序贯分析

传统的Meta分析结果可能存在假阳性。为进一步验证结果的可靠性，采用序贯分析对有效率进行检验。设定Ⅰ型错误率α=0.05，Ⅱ型错误率β=0.1(见图11)。图11中，累积Z曲线在第4个研究穿过了传统界值Z，在第6个研究穿过了TSA界值，在第7个研究穿过RIS线，表明麻杏石甘汤联合西医治疗AECOPD疗效确实优于单纯西医治疗，差异有统计学意义，结论真实可靠。

图11 试验序贯分析结果

3 讨论

中医学认为，麻杏石甘汤具有清肺泄热、止咳平喘等功效，而COPD急性加重多以风热之邪犯肺，痰热郁肺为主要病机[12]，故麻杏石甘汤治疗AECOPD往往可以减少西药用量，更好地缓解症状及减轻毒副作用。

现代药理研究表明，麻杏石甘汤具有抗炎、抗氧化应激的作用，同时也可抑制细菌、病毒，调节机体免疫[25]。实验研究发现，麻杏石甘汤可调控COPD大鼠体内TNF-α、IL-4等细胞因子水平，发挥抗炎、调节免疫作用[26]。加味麻杏石甘汤可能通过抑制杯状细胞增生、黏蛋白5AC和中性粒细胞弹性蛋白酶表达，进而缓解气道黏液高分泌，改善症状[27]。

本研究Meta分析结果发现，麻杏石甘汤加减联合西药治疗AECOPD的有效率高于对照组。试验序贯分析结果可排除假阳性可能，提高Meta分析结果的可信度。但发表偏倚分析却显示存在发表偏倚，可能存在一些阴性结果的临床研究没有被发表。综上认为，麻杏石甘汤联合西药对比单纯西药治疗AECOPD可提高临床有效率，但存在发表偏倚，一定程度上影响了此结论的可靠性。临床医生应根据患者情况酌情辨证施治。

COPD患者因慢性炎症导致小气道病变与肺实质的破坏，最终造成气流受限，在肺功能检查中表现为阻塞性通气功能障碍，具体可表现为FEV1、FEV1占预计值百分比、FVC和(或)FEV1/FVC这4个指标的下降；而在急性加重期，患者的气流受限会加重。研究结果发现，治疗后试验组的上述4个肺功能指标均高于对照组，提示麻杏石甘汤联合西药治疗AECOPD患者可更加有效地提升肺功能指标，降低患者气流受限程度，改善肺通气状况。由于研究对象为AECOPD患者，故此结果并不与COPD气流受限不完全可逆的特征相悖。

中医单项证候积分方面，麻杏石甘汤联合西药可更好地缓解患者咳嗽、咳痰、喘息、气短等临床症状。在炎症指标方面，报道文献较少，但合并分析后发现，麻杏石甘汤联合西药能有效降低CRP、IL-8、TNF-α、LTB4，减轻体内炎症反应。与上述药理实验研究结果相印证。

在PaO2方面，麻杏石甘汤联合西药可更好地升高PaO2指标的数值，改善患者机体缺氧情况。但研究间存在异质性，推测异质性来源于纳入研究较少，且不同研究在PaO2具体测量方法上可能存在差异。因此，该结论的确立有待进一步验证，临床在应用此结论时仍应保持谨慎态度。

在用药安全性方面，纳入研究中均未见严重不良反应，仅少数出现血糖升高、恶心呕吐等不良反应，考虑到报道不良反应指标的研究较少，故其安全性仍有待进一步研究。

本研究存在以下几点局限性：纳入研究存在一定的偏倚风险，14项研究在分配隐藏、实施者与参与者的双盲、结局评估中的盲法、选择性报道、其他偏倚来源方面均未进行报道。这在一定程度上影响了Meta分析的质量，如部分研究可能由于中药汤剂难以实施盲法，进而可能产生受试者主观因素所致的偏倚，影响结果的可靠性；各研究采用的西医常规疗法不尽相同，中医药辨证论治、随证加减的特色也造成各研究的中药干预措施难以完全一致，这均可能产生研究异质性；各研究的结局指标较为多样分散，导致此次Meta分析中部分结局指标纳入研究数量较少，降低了循证医学证据的可信度；中医药推广运用中安全性问题备受关注，但纳入研究中较少提及安全性指标。因此，在后续的麻杏石甘汤联合西药治疗AECOPD临床研究中，建议研究者遵循SPIRIT标准[28]，严格实施RCT方案，做到随机化隐藏、盲法等，如将中药汤剂换成颗粒剂，可提高临床研究的严谨度，同时在论文中如实记录，提高文章质量；在制定临床研究的西医干预措施、结局指标时，以《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》[6]中的西医推荐疗法、疗效判定指标为准，有助于各临床研究的统一化；重视不良反应等安全性指标的观察、随访并如实记录、验证麻杏石甘汤的安全性，为其临床推广运用提供数据支持。

综上所述，相比于单纯西药治疗，麻杏石甘汤联合西药治疗AECOPD具有较好的临床疗效，能有效缓解患者咳嗽、咳痰、喘息、气短等症状，降低呼吸道气流受限程度，保护肺功能，减轻肺部炎症，改善机体低氧状态。综合纳入研究的疗程数据，建议临床用药疗程为2周左右，但具体疗程应根据患者的病情、依从性而定。用药安全性方面，麻杏石甘汤治疗AECOPD未见严重不良反应。但鉴于此次Meta分析的局限性，上述结论仍需更多的大规模、严谨、规范的RCT数据加以验证。