基于数据挖掘的明清温病卫气营血证治中芳香药应用规律研究❋

师小茜，牛 阳

(1.山东中医药大学，济南 250000; 2.宁夏医科大学，银川 750001)

芳香药是一类具有芳香气味且带有挥发性的中草药[1]，明清之前芳香药物多用于开窍醒神，如《太平惠民和剂局方》中苏合香丸、至宝丹。明清时期温病学发展迅速，芳香药在临床上的运用更加广泛。吴鞠通在《温病条辨》[2]289中开创三焦辨证论治，充分运用金银花、荆芥穗、桑叶等芳香药物的轻清之性，宣透三焦热邪；杨栗山[3]327则认为温病是郁热自内外发，应用柴胡、陈皮等芳香流动之品，宣泄郁热；刘奎[3]507则善用苍术、白芷、麝香等芳香辛燥之物，化浊避秽，驱疫解毒。芳香药物具有解表、发散、驱风、开窍、清热、理气、除湿、化浊、补益、活血、辟邪等功效，可适用于温病上中下三焦及卫气营血各个阶段之中，对在防治温病过程中有着不可替代的作用。2019年底开始肆虐全球的新型冠状病毒肺炎(COVID-19),属于温病学范畴，掌握古代医家利用芳香药防治温病的经验，再将其运用到现代疾病中，可为新型冠状病毒肺炎的防治提供用药参考。因此本研究立足于深入挖掘明清时期温病著作中含芳香药物的方剂在不同阶段的组方配伍、性味归经等，可以帮助了解该时期芳香药物治疗温病的应用规律，旨在为未来更合理地临床应用芳香药物，提高临床温病治疗效果、新药开发及促进理论的发展提供借鉴。

1 资料与方法

1.1 资料来源

《温病大成》是对温病古籍进行全面、系统整理的大型温病类丛书，收录了明、清、民国时期学术价值较高的温病学著作100余种。本研究以《温病大成》为资源，选取明清时期文献，检索含有芳香药物的相关内容得到如下书目：《温疫论》《瘟疫辩论》《瘟疫发源》《广瘟疫论》《治疫全书》《二分析义》《伤寒瘟疫条辨》《松峰说疫》《辨疫琐言》《温证指归》《瘟疫条辨摘要》《广温热论》《重订广温热论》《温热论》《湿热论》《温热朗照》《温病条辨》《温热病指南集》《四时病机》《温热经纬》《时病论》等，以此为本研究的资料。

1.2 方剂筛选

通过对研究资料逐篇阅读后，根据纳入排除标准筛选出可供研究的方剂。

1.2.1 纳入标准 属于温病范畴(包括温病、温疫等)；方剂中有主要症状描述；方剂中详细列出每味药物名称，且芳香药个数≥2(以便探究在同一方剂下芳香药与芳香药之间的配伍规律)。

1.2.2 排除标准 重复出现的方剂。

1.3 药物名称规范统一

由于著作、作者不同，中药名称因产地、医家称呼习惯、别名等产生差异。为保证数据准确性及规范化，方剂中的所有中药均以2015版《中华人民共和国药典》[4]的中药信息为基础，将处方中所涉及的中药名称进行规范化统一，并录入中医传承辅助平台 V2.5建立数据库。药物名称规范化包括以下几点：涉及用药部位的信息，如草果、草果仁均按草果录入等；涉及药物产地的信息，如陈皮、广陈皮、新会皮均以陈皮录入等；同一种药书写不同，如黄芪、黄耆均以黄芪录入等；涉及药物别称，如麝香、当门子均以麝香录入等。涉及炮制信息的药物，如飞滑石、滑石均以滑石录入等；未注明生用或炮制的均以原名录入。

1.4 数据录入与核对

将纳入研究的方剂录入中医传承辅助平台V2.5中“方剂管理系统”，由双人负责录入数据及核对，确保数据准确无误，随症加减的药物不予录入。

1.5 数据分析

1.5.1 辨证分析 为保证辨证的准确性，由课题组的研究生以《温病学》[5]中卫气营血辨证为依据，将入选方剂及其相应临床表现进行辨证分型。

1.5.2 频次分析 利用“统计报表”模块中“药频统计”“四气统计”，将卫分证、气分证、营分证、血分证中各自所有方剂中的药物药频及四气进行统计。但是该平台无法提取方剂中芳香药物，因此需人工对每个类型下的芳香药物的频次、四气五味、性味归经进行统计。

1.5.3 组方规律分析 利用关联规则分析，需要设置支持度(所有处方中药物组合出现的频次)和置信度(药物组合中在A药出现的条件下，B药出现的概率)[6]。由于每个类型的方剂数量及所含药物数量不一致，无法统一支持个数和置信度，设置过高会导致结果过少或无统计结果[7]，设置过低则会数据庞大，无法做出正确判断。因此对每个类型下的方剂不断进行参数预读后，最终将卫分证、气分证、营分证(支持个数/置信度)分别设置为：(10/0.6)、(7/0.6)、(4/0.8)，分析药物之间的用药关联规则并网络化展示。由于血分证方剂过少，无法分析故不列出。

1.5.4 核心组合分析 利用复杂系统熵聚类法，需要设置相关度(药物与药物之间的关联定量描述，若相关度为n，则表示共有n味药，仅取前面1～n-1的药物与药物之间的关联度)与惩罚度(为避免负相关对数据分析影响而设置的参数)[8]。由于卫气营血4种类型所涵方剂个数不同进行参数预读后，将其(相关度/惩罚度)分别设为(8/2)(8/2)(10/2)(6/1)，得到核心组合。

1.5.5 新方分析 在核心组合的基础上，利用无监督的熵层次聚类法，进一步挖掘出潜在的新方。

2 结果

2.1 方剂筛选情况

经过纳入与排除标准的筛选，从系统中提出卫分证53首方剂涉及122味中药，其中芳香药45味；气分证50首方剂涉及133味中药，其中芳香药49味；营分证10首方剂涉及57味中药，其中芳香药23味；血分证4首方剂涉及25味中药，其中芳香药12味。

2.2 芳香药用药频次分析

从系统中分别对卫气营血4种类型进行用药频次分析，将芳香药使用频次≥2列出(详见表1)。

表1 方剂中高频芳香药物频次比较

2.3 四气、五味、归经分析

对卫气营血4种类型的全部药物进行四气分析可以得出含有芳香药的方剂中，卫分证用药偏温热，气分证、营分证、血分证用药均偏寒凉(见表2)。人工统计芳香药物的四气、五味、归经得出，4种类型方剂中芳香药物药性偏于温热，药味均以辛、苦、甘为主；药物归经位列前三，卫分证为肺、脾、胃经，气分证为脾、肺、胃经，营分证为心、脾、肺经，血分证为心、胃、脾、肺经(胃脾肺频次并列)(见表3)。

表2 方剂中全部药物四气出现频次比较

表3 芳香药物四气、五味、归经出现频次比较

2.4 芳香药物功效规律分析

卫分证中，解表类、化湿类芳香药的使用较多；气分证中，化湿类、理气类的芳香药使用较多；营分证中开窍类、清热类的芳香药使用较多；血分证中开窍类的芳香药使用较多(见表4)。

表4 芳香药物功效出现频次比较

2.5 基于关联规则的组方规律分析

关联规则分析含有芳香药物药对，卫分证“甘草-薄荷”使用最多，气分证“陈皮-茯苓”使用最多，营分证“麝香-犀牛角”使用最多(见表5)。三种类型关联分析的网络展示图(见图1、3)。

图1 含有芳香药物方剂的卫分证网络展示图(支持个数10，置信度0.6)

表5 含有芳香药物方剂中高频药物组合频次比较

2.6 基于熵层次聚类的核心组合及新方分析

熵层次聚类分析得到4种类型的核心组合，其中卫分证12个，气分证20个，营分证6个，血分证2个(见表6)。

表6 含有芳香药物方剂基于熵层次聚类的核心组合

在核心药物组合的基础上，使用无监督熵层次聚类，进一步挖掘出潜在的新方，其中卫分证6个，气分证10个，营分证3个，血分证1个(见表7)。

表7 含有芳香药物方剂基于熵层次聚类的新方组合

3 讨论

温病初起病位较浅，卫气郁滞，若邪气不解深入气分，气机闭塞或深陷营血，耗伤营阴，耗血动血，治以清热为主，配合理气、开窍、化湿等法，清热邪、化湿气、开诸窍，宣通气机，透邪外出。

图2 含有芳香药物方剂的气分证网络展示(支持个数7，置信度0.6)

图3 含有芳香药物方剂的营分证网络展示(支持个数4，置信度0.8)

3.1 芳香药物性味归经及功效类属之析

除卫分证外，整体药物药性偏于寒凉，芳香药物则皆以温热为主。《黄帝内经》云：热者寒之。治疗温病时当以寒凉药物为主，但也使用性温的芳香之物。究其原因，一则大队寒凉之物可阻碍气机，不利于邪气透发，亦有伤阳之弊端，配伍温热兼疏散的芳香药，可使气机输布正常，邪出有路，也可顾护阳气，防止伤阳。如配伍厚朴等辛温芳香之品治疗温病，培土治水，助脾阳、温肾阳，顾护全身阳气[9]；二则温病初起，邪在卫分时或兼有风寒时应使用温性透发之品，及时透邪外出[10]。由此可见，在治疗温病时，以寒凉药物清表里之热，佐以温热药物防凝、助气机输布，透邪外出，此谓常法中有变法，定法中有活法。

芳香药物药味皆以辛为主，配伍苦味、甘味。《素问·至真要大论篇》曰：“风淫于内，治以辛凉，佐以苦甘，以甘缓之以辛散之……阳明之复，佐以苦甘，以苦下之。”辛味药可发散、行气、活血，苦则泻热、燥湿，甘则补益、和缓。辛苦同用，调畅气机，有辛开苦降之效，亦可开气泄浊，使温热或湿热邪气随苦味降泄，随辛味宣通且效如桴鼓[11]。辛甘合用可通阳发散，宣散表里邪气[12]。

芳香药物归经均以脾肺经为主，但卫分证、气分证涉及胃经，营分证、血分证还涉及心、肝。肺、胃等属于卫、气分脏腑，心、脾、肝等属于营、血分脏腑[13]，符合卫气营血传变规律。

在卫、气、营、血4个不同阶段芳香药物功效侧重不同，但均以“透”邪外达为主。若温热邪气在卫、气分，病位较为表浅，应当疏散表邪，以清热、芳香解表为主配伍芳香理气，使邪有出路；当湿热邪气在卫、气分，因其最易阻碍气机，气滞则湿停，故清热化湿配伍芳香理气之品，气行则湿化；当邪气在营分，营阴大伤，气机闭塞，神志异常，应清热凉营、芳香开窍以醒神志，配伍芳香理气之品透热转气，使邪气逐渐从营分转入气分而解；当邪在血分，阴液耗损严重，一般不使用辛温芳香药物，若伴有斑疹内陷或诸窍闭塞时，应以大量清热凉血之物佐少量芳香开窍之品透斑疹、开诸窍。无论温热亦或湿热邪气，侵袭人体时均会阻碍气机，导致气滞、痰湿、血瘀，“郁拂不达”表现又会阻止邪气外出，以致温热、湿热更胜，恶性循环[14]，因此当以芳香之物急急“透之”。

3.2 药物关联规则探析

基于关联规则得到含有芳香药的高频药物组合，卫分证中薄荷气香辛凉，可疏散风热，具有抗炎、抗菌、抗病毒作用[15，16]，可能与薄荷酚类部位能够通过抑制核转录因子-κb和丝裂活化蛋白激酶信号通路有关[17]，与味甘性平的甘草相伍，有辛甘发散之功。气分证中陈皮辛甘气香，可理气健脾、燥湿化痰，其挥发油有效刺激胃肠道平滑肌，利于消化液分泌，以达芳香健脾，苦能泄降之功[18]，与性平甘淡的茯苓相伍，理气健脾祛湿，共奏宣通气分之功。营分证中麝香辛温腥香，开窍醒神，活血通经，有抗炎、抗病毒之效，因麝香酮能迅速透过血脑屏障，明显改善微循环障碍，有抗脑缺血及脑损伤之功[19，20]，与性寒、味酸咸的犀牛角相伍，清热凉营，芳香开窍。

3.3 药物核心组合及新方探讨

基于复杂系统熵聚类分析得出的核心药物组合及新方，可助医者更加深入探究明清时期含有芳香药物的方剂治疗温病的规律，而新方分析是中医传承辅助平台的独特之处[7]。在卫分证中，新方4“半夏-枳壳-柴胡-川芎-独活”是由荆防败毒散加减而来，其中柴胡气香辛苦、微寒，和解表里；独活祛风除湿；川芎活血祛风；枳壳理气宽中，配伍燥湿化痰之半夏，发汗解表，散风祛湿，药品轻清，以透为主，奏轻可去实之功。气分证中新方4“猪苓-藿香-滑石-白豆蔻”是由《温病条辨》中滑石藿香汤加减而来，滑石为君，利水通淋；藿香为臣，芳香化湿解表；猪苓利水，佐以芳香理气白豆蔻，化湿行气并用，气行则湿化，湿化则热散。营分证中，新方3“麝香-雄黄-玄参-冰片”是由安宫牛黄丸化裁而来，麝香辛温，芳香走窜；冰片清香宣散，助麝香开窍醒神；雄黄解毒燥湿；佐以清热凉营之佳品玄参，可清营开窍醒神。血分证中郁金、当归等药物均是入血之品；当归甘温气香，有补血活血之功，对造血系统和血液系统有正向的影响[21]，可能与当归蛋白阻断IL-6/STAT3和BMP/SMAD等改善贫血有关[22]，与行气活血之郁金相伍行散血之功。新方与成方有相似之处，但又通过灵活的加减使其紧密联系，治温思想又不拘泥于有方剂，更进一步说明其创新性。但数据挖掘有其局限性，根据关联分析及新方分析的结果，还需要结合中医药基本理论及临床实践综合评定。

本研究借助中医传承辅助平台V2.5对明清时期含有芳香药物治疗温病的方剂进行较为全面、客观的关于药频、关联分析、核心组合及新方分析的数据挖掘，以探究既往专著中未获得的用药规律。明清时期含有芳香药物治疗温病的方剂药物以寒凉为主，但不惧温热性的芳香药物使用；性味以辛为主，配伍苦甘以达辛开苦降、辛甘发散之功；芳香药物多入脾肺二经，善用芳香之品行散走窜之性，以达“透邪外出”之效。