卵巢幼年型颗粒细胞瘤4例临床病理学分析

巴思　莫祥兰

【关键词】卵巢肿瘤;幼年型颗粒细胞瘤;免疫组织化学

中图分类号：R737.31文献标志码：BDOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2022.06.016

卵巢幼年型颗粒细胞瘤（juvenile granulosa cell tumour，JGCT ）约占颗粒细胞瘤的5%，多见于20岁以下女性，80%有性早熟现象，发病率占卵巢性索间质肿瘤的70%以上，占所有卵巢肿瘤的1.5%～5%[1]。由于卵巢幼年型颗粒细胞瘤罕见，易造成误诊。本文就广西壮族自治区人民医院收治的4例卵巢幼年型颗粒细胞瘤病例，并结合国内外相关文献进行分析讨论，以进一步提高对该肿瘤的诊疗水平。

1资料与方法

1.1临床资料收集2013—2019年广西壮族自治区人民医院收治的4例卵巢幼年型颗粒细胞瘤患者的临床、影像、手术及病理资料。

1.2方法标本均经4%中性甲醛液固定，常规取材脱水，石蜡包埋后行4 μm厚切片，分别行HE和免疫组化染色。免疫组织化学染色选用Envision两步法，一抗包括inhibin、calretinin、vimentin、CD99、ER、PR等，以PBS替代一抗做阴性对照。

2结果2.1临床特点例1，女，12岁，因下腹隐痛10天入院，B超检查发现右卵巢包块，大小23 cm×17 cm×11 cm，行右侧卵巢肿瘤切除术和右侧附件切除术，切面囊实性，局部坏死，内含红色液体，临床分期ⅠA期。例2，女，10岁，无诱因腹痛一周入院，B超检查发现右侧附件巨大肿物，大小21 cm×17 cm×10 cm，行腹腔肿瘤切除+右附件切除术，切面灰白灰红，囊实性，质软，局部呈分页状，临床分期ⅠA期。例3，女，14岁，下腹痛5天入院，B超结果显示左卵巢囊实性肿物，行腹腔肿瘤切除+左附件切除术，术中见左卵巢多房囊实性肿物，肿物大小10 cm×9 cm×8 cm，包膜完整，部分含淡黄色清亮液体，部分实质性质脆，临床分期ⅠA期。例4女，20岁，停经一年，发现右腹部肿物伴阴道流血一个月，行右侧卵巢肿瘤切除术和右侧附件切除术，术中见盆腔肿物30 cm×30 cm×28 cm，术后6个月B超检查发现盆腔肿物再次入院行全子宫+左侧附件+阑尾+大网膜+盆腔肿物切除术，术后病理发现子宫直肠凹处发生转移，未进行治疗，一月余后出现肝脏、脾及腹腔淋巴结转移，遂陆续进行6次紫杉醇+卡铂化疗，效果不明显，转移灶增大，患者放弃后续治疗至死亡，初次诊断临床分期ⅠA期，术后6 个月临床分期Ⅳ期。

2.2组织学形态特点4例形态学改变相似。肿瘤细胞呈实性，片状，滤泡状（图1A）排列，肿瘤细胞胞浆丰富，嗜酸或透亮（图1B），细胞核深染，未见核沟及call-Exner小体，核异型性明显（图1C），核分裂象均>10/10HPF，例1、3、4可见片状坏死。

2.3免疫组织化学4例病例共同特点：inhibin（不同程度+）（图1D）、calretinin（+）（图1E）、CD99（+）（图1F）、CD56（+）、SF-1（+）（图1G）、PR（+）、ER（+）、ki-67（20%～80%+）（图1H）、CK（-）、EMA（-）、PLAP（-）、S-100（-）、CD117（-）;其中例4另行P53、AFP、MelanA、PLAP检测均为（-）。

2.4随访例1随访7年，例2随访3年，例3随访2年，术后均未复发。例4术后6个月盆腔复发，术后7个月肝脾、盆腔淋巴结转移，出现肝脾转移后开始6次紫杉醇+卡铂化疗，效果不明显，患者放弃治疗最终死亡。

3讨论

3.1临床特点卵巢幼年型颗粒细胞瘤患者的发病年龄80%小于20岁。本研究中的4例患者分別是12岁、10岁、14岁和20岁，与2017—2021年国内外大规模回顾性病例分析[2～6]结果符合。卵巢幼年型颗粒细胞瘤特征为青春期前患儿出现女性假性性早熟表现，青春期后患者出现月经紊乱现象。目前部分患者仅因盆腔包块、腹痛等急腹症就诊而发现本病，极少数患者是在进行妊娠常规检查及剖腹产时发现[7～8]。与文献报道[2～6]对比，本研究中的3例青春期前患者并未表现出女性假性性早熟，所有患者均是因腹痛就诊，其中例4患者20岁出现闭经一年可能与其处在生育期有关。98%的卵巢幼年型颗粒细胞瘤发生在单侧卵巢，本研究4例患者均是单侧卵巢肿物。

3.2病理组织学特点和免疫组化特点组织学特点：肿瘤细胞呈弥漫性或滤泡样增生，细胞核圆形，深染，罕见核沟，核分裂象多见，胞浆丰富嗜酸，罕见call-Exner小体，间质为纤维卵泡膜细胞，可伴不同程度的黄素化和/或水肿。卵巢幼年型颗粒细胞瘤一般可表达α-inhibin、calretinin、vimentin、ckpan、CD99、WT-1、SF-1、SMA、CD56和CD10等，不表达EMA、CK7、CK20、PLAP和HMB45。抑制素是辅助诊断卵巢幼年型颗粒细胞瘤最有价值的指标，其特异性及敏感度均较高而calretinin敏感性更高但其特异性较低。

3.3鉴别诊断（1）成人型颗粒细胞瘤：幼年型颗粒细胞瘤在细胞形态上幼稚、形态多样的滤泡样结构和广泛的黄素化易见。而成人型颗粒细胞瘤很少发生在青春期前（<1%），通常发生于30岁以后，组织学上滤泡成熟，常见call-Exner小体，核染色质淡染，常见核沟，核异型性、核分裂和黄素化不常见。罕见的是，幼年型颗粒细胞瘤可与成人型颗粒细胞瘤并存给诊断带来困难。（2）透明细胞癌：上皮标记EMA、CK7阳性，不表达vimentin、CD99、SMA、α-inhibin。（3）伴高钙血症的小细胞癌：主要发生于青年女性，不产生雌激素，常伴有高血钙，肿瘤细胞呈片状排列，罕见滤泡结构，无核沟和call-Exner小体，细胞核常为圆形，间质很少，免疫表型CK和EMA阳性，vimentin、CD99、SMA和α-inhibin阴性;分子检测SMARCA4（BRG1）突变可以证实诊断。（4）无性细胞瘤：肿瘤细胞呈团状或索状排列，细胞大，间质中有灶性或散在的淋巴细胞浸润，并且无性细胞瘤在免疫表型方面表达PLAP、CD10、α-inhibin阴性。血中可有HCG-β略微增高，但对预后无影响。

3.4治疗卵巢JGCT比较罕见，治疗上还存在争议，目前手术是治疗卵巢JGCT最重要的手段，是否需要进行辅助治疗还没有统一方案。手术原则是最大程度地切除肿瘤，由于双侧卵巢发病率低于5%，且大部分患者是年轻人，有生育要求，因而对ⅠA期儿童和育龄期妇女可选择保留生育功能的手术即行单侧卵巢或附件切除术。JGCTⅡ～Ⅳ期患者容易复发与进展，故对卵巢JGCTⅡ～Ⅳ期患者，应在手术后予以铂类为基础的联合化疗。有研究显示，目前基于铂类化疗药物的辅助治疗，总体有效率为63%～80%。

3.5预后JGCT多数为FIGOI期，ⅠA期患者的5年生存率为90%～95%，而晚期患者为25%～50%。临床分期是影响JGCT患者预后最重要的因素。其他影响肿瘤复发与预后的因素包括肿瘤破裂、发病年龄>15岁、肿瘤大小、有丝分裂指数和细胞异型性等。JGCTⅠ期的复发率虽低，却可能出现晚期复发，因此在术后的最初几年，必须每2～3个月随访一次。本组例4患者化疗效果不佳可能是因为化疗不及时，患者在第一次手术6个月后发现出现肝、脾转移后才行化疗。有研究发现发病年龄较小者的预后较年龄较大者好，与本研究中的病例符合，但是，本研究病例较少，不具有代表性。在发病特点上最大的不同是例4患者20岁，较其他3例年龄大，在发现前出现了停经一年的病史，而其他3例均未有明显变化，均因腹痛入院。虽然很多研究将此病归为低度恶性肿瘤，但是一旦复发其预后将会变差。目前在相关研究中，47例幼年性颗粒细胞瘤患者中有3例（6%）患者出现 DICER1基因突变[9]，未来有望进一步研究相关靶基因及靶向治疗。

我们期待未来更多的研究关注于侵袭性幼年型颗粒细胞瘤与惰性幼年型颗粒细胞瘤在临床表现、形态特征、免疫表型以及分子遗传学上的差别，以提高侵袭性幼年型颗粒细胞瘤的诊疗水平。

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（编辑：梁明佩）