麻醉对术后伤口愈合机制与影响的研究进展

赵鑫 刘岩 王红梅 刘俊江

【摘要】 自2012年美国麻醉师协会（American society of anesthesiologist，ASA）更新了《围手术期急性疼痛管理临床实践指南》，对疼痛管理方法提出指导意见，要求麻醉医生采用多模式镇痛的疼痛管理对患者进行围术期治疗，其目的是为了促进伤口早期愈合，减少术后并发症，患者可以尽早出院，大大减轻患者心理和经济上的负担，这是医患双方共同的愿望。本文将阐述伤口愈合的机制，从麻醉方面分析对术后伤口愈合的影响，通过掌握多模式镇痛的麻醉方法和手术创伤的病理生理变化规律，减轻患者的疼痛、预防围术期应激反应，达到调控机体内环境稳定和加快术后康复的目的，为临床医生提供更好的围术期管理。

【关键词】 伤口愈合 多模式镇痛 手术应激 炎症反应

Research Progress in the Mechanism and Effect of Anesthesia on Postoperative Wound Healing/ZHAO Xin， LIU Yan， WANG Hongmei， LIU Junjiang. //Medical Innovation of China， 2022， 19（13）： -188

[Abstract] Since 2012， the American society of anesthesiologist （ASA） has updated the Clinical Practice Guidelines for Perioperative Acute Pain Management， which provides guidance on pain management methods and requires anesthesiologists to adopt multimodal analgesia for pain management， the purpose of perioperative treatment for patients is to promote early wound healing and reduce postoperative complications， the patient can be discharged as soon as possible， which greatly reduces the psychological and economic burden of patients， this is the common desire of both doctors and patients. This paper describes the mechanism of wound healing， analysis from the aspects of anesthesia effect on postoperative wound healing， through mastering the multimodal analgesia anesthesia methods and surgical trauma pathological physiology change rule， ease the pain of patients， prevention of perioperative stress response， to regulate the body， the purpose of stable internal environment and accelerate the postoperative rehabilitation for clinical doctors provide better perioperative management.

[Key words] Wound healing Multimodal analgesia Surgical stress Inflammatory response

First-author’s address： The First Clinical Medical College， Mudanjiang Medical University， Mudanjiang 157011， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.13.044

手術作为一个应激刺激，能够诱发机体产生强烈的应激反应，引起多种炎症因子的释放。长时间的炎症反应，会使伤口愈合延迟，增加病理性瘢痕形成的可能。手术中影响伤口愈合的因素有很多，包括微循环、组织氧含量、术中体温和年龄等，对于麻醉而言，围术期麻醉管理、麻醉方式和麻醉药物的选择等都可对伤口愈合产生影响，本文将从以下几方面对麻醉与伤口愈合的进展进行综述。

1 伤口愈合的机制

伤口愈合是体内一个复杂的过程，主要包括止血、炎症反应、细胞增殖和组织重塑四个阶段，各阶段在时间和空间上无明显界限且相互重叠[1]。

1.1 止血阶段 止血过程是创面愈合的开始，发生在创伤后数秒至数分钟之内。当机体组织受损后，相关血管破裂出血，血小板与胶原蛋白接触，导致激活和聚集，中央的凝血酶引发纤维蛋白网状物形成，有效阻止出血。血小板除了发挥凝血作用外，还能释放多种细胞因子、趋化因子和激素，引起炎症反应，并诱导愈合的下一阶段[2]。

1.2 炎症反应阶段 炎症反应期开始于伤后24 h内，是愈合过程中的一个关键阶段。炎症反应程度对于创面愈合至关重要，在早期中性粒细胞上调，其主要作用是识别并清除微生物与病原体，预防感染，此阶段会产生肿瘤坏死因子、前列环素、白介素等炎性介质，引发局部炎症反应，如果此过程出现失调，则会造成全身的炎症反应[3]。在此期间，血管通透性增加，中性粒细胞和单核细胞等炎症细胞到伤口部位，起到清除伤口区域的细菌及一些组织内坏死细胞的作用，从而促进伤口愈合[4]。

1.3 细胞增殖阶段 大致2～3 d后创面愈合进入细胞增殖阶段。这个阶段主要由三个过程组成：肉芽组织形成、再上皮化和新生血管形成。肉芽组织由各种细胞和嵌入松散组装的细胞外基质中的新生毛细血管组成。通过来自肉芽组织上的两个伤口边缘的角质形成细胞的迁移来实现再上皮化，使皮肤得以恢复屏障作用[5]。在机体的多种生长因子及细胞外基质的诱导调控下，破裂的血管内的内皮细胞会迅速开始增殖、迁移，最终形成丰富的毛细血管网。毛细血管网与肉芽组织相互融合，并为肉芽的生长提供营养物质和氧气，有利于伤口创面的组织填充，进一步促进创面愈合。

1.4 创面愈合组织重塑阶段 组织重塑阶段是创面愈合的最后阶段。这个阶段的特征主要是从肉芽组织到成熟瘢痕组织的转变，该过程胶原蛋白Ⅲ被含胶原蛋白Ⅰ的细胞所取代，胶原纤维被重新排列，成纤维细胞凋亡，逐渐形成正常皮肤组织[6]。

2 麻醉管理对术后伤口愈合影响

2.1 微循环 充足的血液供应促进细胞水平的氧合被认为是有效伤口愈合的关键。伤口愈合依赖于局部组织区域的微循环，麻醉中平衡麻醉深度，减少手术刺激，维持血流动力学稳定。有效改善微循环、提高氧气供应，能提高局部组织新陈代谢，增强免疫细胞的免疫能力，有利于坏死组织细胞凋亡，促进正常细胞生长[7]。术中改善微循环的措施主要有控制疼痛、维持体温恒定、适当补液、增加组织氧含量等。

2.2 氧含量 当皮肤受损时，伤口愈合的每个阶段都需要增加氧气的摄取。研究表明，缺氧最初是一种促进伤口愈合的生理信号，但长期缺氧会抑制伤口愈合，这主要是氧气能够促进血管生成、胶原蛋白合成和上皮化而发挥促进伤口愈合的作用[8]。补充氧气可以增加动脉血液中的血氧分压，防止细胞水平的氧合下降[9]。

2.3 体温 围术期低体温是指核心体温低于36 ℃。导致术中低体温的主要有手术室温度、手术持续时间、输血、输液、麻醉药及麻醉方式对体温调节的影响等。低体温除了影响麻醉药的代谢，使患者苏醒延迟，而且对患者的术后恢复极为不利，不仅能诱发机体凝血功能障碍，还会引起机体应激反应，抑制免疫功能，且低体温状态下皮肤氧含量不足，抑制伤口对氧的摄取，延长伤口愈合时间，感染风险上升[10]。正常情况下，术中患者体温应维持在36 ℃以上，所以临床医生应根据患者自身情况、手术时间长短、手术部位大小等，选择是否给予术中保温。

2.4 年龄 老年人创伤愈合较正常人缓慢的主要原因是随年龄增大老年人多合并心肺功能不全，组织长期缺氧，新陈代谢较慢，皮肤成纤维细胞的增殖能力下降，且老年人免疫功能减退，抗感染能力降低，故年龄在各类外科手术中被认为是伤口愈合不良的因素之一[11]。在术中应该积极治疗合并症：纠正水电解质及酸碱平衡紊乱、控制血糖、改善心肺功能等，有利于术后伤口愈合，加快康复。

3 麻醉方式对术后伤口愈合的影响

麻醉方式的选择需要在术前全面、认真的评估患者的生理和心理状态，最终选择对患者最有利的麻醉方式。沈伟等[12]将180名甲状腺癌患者随机分为三组，分别采用局部麻醉、静脉镇痛麻醉、颈丛神经阻滞麻醉三种不同的麻醉方式，观察对患者术后疼痛及伤口愈合的影响。结果表明，颈丛神经阻滞可显著降低甲状腺联合根治术术后疼痛和不良反应，并且伤口水肿、感染的发生率明显降低，值得临床推广应用。研究发现，与全身麻醉相比，对老年腹部肿物患者行腰硬联合麻醉复合全身麻醉后血流动力学影响小，并且降低血清IL-6和TNF-α水平，减轻炎症反应，有助于术后恢复[13]。

4 麻醉药物对术后伤口愈合的影响

4.1 局麻药物 局麻药伤口浸润镇痛作为一种使用方便、有效的镇痛方式，被广泛应用于临床。常见的局麻药有罗哌卡因、利多卡因和布比卡因等。局麻药可抑制过度的炎症反应，以达到保护组织，促进伤口愈合的效果。研究显示，罗哌卡因局部浸润可增加胶原纤维沉积量、促进创面组织粒-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）分泌和创面上皮增生，进而发挥伤口愈合的作用[14]。李哲等[15]在伤口前注射相应剂量的利多卡因来观察对小鼠伤口愈合的影响，结果40 mg/kg利多卡因效果更显著，10 mg/kg对伤口愈合无明显促进作用，研究说明，利多卡因可促进伤口愈合且和给药剂量有关。另有研究显示，利多卡因和布比卡因抑制胶原蛋白生成，增加水肿和炎症反应程度，延迟伤口愈合[16]。这些研究表明，局麻药可能受多方面因素影响伤口愈合，如浓度、剂量、给药时间等有待进一步研究。

4.2 镇痛药物 疼痛已成为第五生命体征，是围手术期疼痛最常见、最需要及时处理的问题。围术期常用的镇痛药有阿片类药物和非甾体抗炎药等，且联合镇痛不仅能够增强镇痛作用，而且减少不良反应发生率，提高患者依从性。

4.2.1 阿片类药物 阿片受体激动剂除了镇痛作用外，还调节血管生成，血管生成是伤口愈合的关键过程，而阿片受体拮抗剂（例如纳曲酮）具有抗血管生成作用[17]。一项对小鼠的实验研究表明，阿片受體在伤口愈合的增殖阶段和肉芽组织形成中起着关键作用[18]。阿片类药物可减轻机体炎症反应，促进角质形成细胞迁移和胶原蛋白的合成，加快伤口愈合。

4.2.2 非甾体抗炎药 非甾体抗炎药作为多模式镇痛方案的一个组成部分已被临床广泛应用。非甾体抗炎药主要作用机制是抑制中枢和外周环氧化酶COX和前列腺素（PGs）合成，从而发挥其抗炎、镇痛和抗痛觉过敏的作用。有研究显示，酮咯酸通过抑制IL-6促炎因子和增加IL-10抗炎因子的释放，并使GM-CSF浓度升高，促进伤口愈合[19]。另有Ghiselli等[20]研究发现，双氯芬酸和酮咯酸可减少结肠吻合口的炎症细胞和基质金属蛋白酶9的表达，但胶原沉积和伤口愈合的形态学特征无显著变化。

5 多模式镇痛对术后伤口愈合的影响

近年来，有研究表明围术期镇痛在充足的镇痛基础上，大大减轻患者术后应激反应，提高机体免疫力，促使伤口更快更好的愈合[21]。单一用药往往效果欠佳并且术后不良反应较多，因而多模式镇痛（multimodal analgesia，MMA）逐渐被应用于临床。MMA需要两种以上的药物和方法，以达到增强术后镇痛疗效，减少术后镇痛药物使用，降低相关不良反应发生率，提高患者生活质量和满意度[22]。MMA主要应用的药物有阿片类药物、非甾体抗炎药和局麻药等，其常用的镇痛方式有全身药物治疗、区域阻滞技术、椎管内麻醉技术、非药物方法等。张倩等[19]发现，酮咯酸氨丁三醇联合舒芬太尼可以缩短伤口愈合时间，且酮咯酸氨丁三醇促进GM-CFM表达升高，在伤口愈合过程中起着重要作用。张恒海等[21]研究显示，氟比洛芬酯与地佐辛可增加成纤维细胞、减少炎症细胞、促进胶原纤维沉积，且联合比单独使用更有利于伤口愈合。局麻药是多模式镇痛方法的一个很好的补充。且文献[23]研究显示，舒芬太尼与皮下浸润罗哌卡因联合伤口愈合效果优于单一使用组。

非药物治疗作为MMA的一部分，主要包括针灸、经皮神经电刺激、按摩等，常与药物治疗联合应用[24]。现代医学证实，针灸能提高痛阈起镇痛效应，并通过抑制炎症因子的释放，减轻炎症反应发挥抗炎免疫作用，促进机体更快恢复[25]。经皮穴位电刺激（transcutaneous electrical acupoint stimulation，TEAS）是取电针和穴位针刺两者的优点，对相应穴位准确定位并贴上电极片，將电流输入人体以达到镇痛、抗炎等治疗目的。TEAS具有无创、无毒、操作简便等优点，使得患者更容易接受，在临床中更易开展。但对于不同疾病的穴位的最佳选择、治疗的时机和时程以及频数的选择，仍是今后需要研究的方面。

6 问题与展望

围术期实施有效的方法，消除或减轻疼痛、减少手术应激、加快术后康复和减少相关并发症的发生率，一直是临床研究的热点。大量研究显示，良好的镇痛有利于术后伤口愈合，但是药物对术后伤口愈合的研究要想更好地服务于临床，需要进一步精确到药物的使用浓度、剂量、给药方式和时间等，以达到最佳的治疗效果。多模式镇痛需要根据患者的不同病因、不同症状以及不同条件，采用个性化的精准镇痛方案。药物治疗通常会增加患者术后不良反应的发生率，所以非药物治疗应该是今后重点研究的方向。加强中西医结合，成为患者的最佳治疗方案，应是重点研究的方向之一。

参考文献

[1] SHIRIN N，NAFISEH B，RANA I，et al.A review of accelerated wound healing approaches：biomaterialassisted tissue remodeling[J].Journal of Materials Science：Materials in Medicine，2019，30（10）：1-15.

[2] GOLEBIEWSKA E M，POOLE A W.Platelet secretion： From haemostasis to wound healing and beyond[J].Blood Reviews，2015，29（3）：153-162.

[3] JUN J，KIM K，LAU L F.The matricellular protein CCN1 mediates neutrophil efferocytosis in cutaneous wound healing[J].Nature Communicat-ions，2015，6：7386-7399.

[4] GEORGE H，ROGER C.Chronic Wound Healing： A Review of Current Management and Treatments[J].Advances in Therapy，2017，34（3）：599-610.

[5] WOJTOWICZ A M，OLIVEIRA S，CARLSON M W，et al.The importance of both fibroblasts and keratinocytees in a bilayered living cellular construct used in wound healing[J].Wound Repair and Regeneration，2014，22（2）：246-255.

[6] CAZANDER G，JUKEMA G N，NIBBERING P H.Complement Activation and Inhibition in Wound Healing[J].Clinical & Developmental Immunology，2012（4）：534291.

[7]潘丽娟.超声微波治疗应用于压疮伤口中的效果观察[J].当代护士（上旬刊），2020，27（3）：126-128.

[8] HUNT S.Topical oxygenation therapy in wound care： are patients getting enough？[J].British Journal of Nursing （Mark Allen Publishing），2017，26（15）：S28-S36.

[9] SUZUKI S.Oxygen administration for postoperative surgical patients： a narrative review[J].Journal of Intensive Care，2020，8（1）：79-84.

[10]赵彩燕.手术中低体温的相关因素和护理干预研究进展[J/OL].临床医药文献电子杂志，2020，7（37）：125.

[11] GEORGE D A，KHAN M，HADDAD F S.Periprosthetic joint infection in total hip arthroplasty：prevention and management[J].British Journal of Hospital Medicine （London，England：2005），2015，76（1）：12-17.

[12]沈伟，徐威，钟江.不同麻醉方式对甲状腺癌患者术后疼痛及免疫功能的影响[J].实用癌症杂志，2020，35（1）：142-144，152.

[13]李国臻，李军祥，何之学，等.不同麻醉方式对老年腹部肿瘤手术患者术后免疫功能及血清IL-6、TNF-α水平的影响[J].现代免疫学，2019，39（6）：481-484.

[14]伍小敏，蔡放，王宏法，等.罗哌卡因对皮肤损伤愈合及GM-CSF表达的影响[J].中国现代医学杂志，2017，27（6）：23-26.

[15]李哲，王嘉豪，潘豪杰，等.利多卡因对小鼠切口愈合的影响[J].徐州医科大学学报，2019，39（12）：878-880.

[16] VOLKAN H，SEDAT H，HAKTAN Ö，et al.Comparison of the Effects of Bupivacaine， Lidocaine， and Tramadol Infiltration on Wound Healing in Rats[J].Brazilian Journal of Anesthesiology，2012，62（6）：535-545.

[17] ONDROVICS M，HOELBL-KOVACIC A，FUX D A.Opioids： Modulators of angiogenesis in wound healing and cancer[J].Oncotarget，2017，8（15）：25783-25796.

[18] YING W，MIHIR G，TASNEEM P，et al.Opioids and opioid receptors orchestrate wound repair[J].Translational Research，2017，185：13-23.

[19]張倩，程桥，凡浙录.酮咯酸氨丁三醇和舒芬太尼对伤口愈合的影响[J].山西医药杂志，2016，45（4）：394-396.

[20] GHISELLI R，LUCARINI G，ORTENZI M，et al.Anastomotic healing in a rat model of peritonitis after nonsteroidal anti-inflammatory drug administration[J].European Journal of Histochemistry，2020，64（1）：3085-3101.

[21]张恒海，程桥，凡浙录.酮咯酸氨丁三醇和地佐辛联合镇痛对伤口愈合影响的研究进展[J].当代医学，2016，22（11）：14-16.

[22] WICK E C，GRANT M C，WU C L.Postoperative Multimodal Analgesia Pain Management With Nonopioid Analgesics and Techniques：A Review[J].JAMA Surgery，2017，152（7）： 691-697.

[23]芮睿，程桥，凡浙录.罗哌卡因与舒芬太尼对创面愈合的影响[J].当代医学，2015，21（8）：5-7.

[24] CLARE W，BENNY K.Australian and New Zealand Society for Geriatric Medicine Position Statement Abstract：Pain in older people[J].Australas J Ageing，2016，35（4）：293-298.

[25] CHEN T Y，WEN T K，DAI N T，et al.Cryogel/hydrogel biomaterials and acupuncture combined to promote diabetic skin wound healing through immunomodulate-on[J].Biomaterials，2020，269：120608.

（收稿日期：2021-12-16） （本文编辑：张爽）