新生儿坏死性小肠结肠炎肠穿孔与肠未穿孔患儿术后结局的对比研究

韩金宝 余梦楠 刘钢 李广 曹剑英 段炼 黄柳明

1 中国人民解放军总医院第七医学中心儿科医学部新生儿外科，北京 100700；2 出生缺陷防控关键技术国家工程实验室，北京 100700；3儿童器官功能衰竭北京市重点实验室，北京 100700

新生儿坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）是一种新生儿常见急腹症，在早产儿和低出生体重儿中发病率较高。 约40%的新生儿NEC需要手术治疗，且死亡风险高［1］。 目前，NEC 肠穿孔是手术治疗的绝对指征，而肠未穿孔患儿的手术指征及手术时机尚存在争议。 在经典Bell 分期中，肠穿孔被列为ⅢB 期，是疾病最严重阶段，治疗结局差。 但临床实践中NEC 肠穿孔患儿手术治疗后结局并不差于肠未穿孔患儿。 本研究旨在总结分析作者近10 年来采取手术治疗的NEC 肠未穿孔与肠穿孔患儿的恢复情况及治疗结局，为临床医生选择NEC 手术干预及时机提供参考。

材料与方法

一、研究对象

以2009 年8 月至2019 年8 月中国人民解放军总医院第七医学中心儿科医学部新生儿外科实施手术治疗的所有NEC 患儿为研究对象。 排除标准：①特发性肠穿孔及其他疾病所致继发性肠坏死、肠穿孔； ②单纯实施引流或局部修补的NEC； ③合并其他先天性消化道畸形及遗传代谢性疾病。 NEC分期参考《实用新生儿学（第五版）》中“新生儿坏死性小肠结肠炎修正Bell 分期标准”。

本研究共纳入NEC 手术治疗患儿237 例，其中男149 例，女88 例。 术前诊断肠未穿孔172 例，为肠未穿孔组，其中ⅡA 期14 例，ⅡB 期110 例，ⅢA期48 例［2］。 术前诊断肠穿孔65 例，按照Bell 分期为ⅢB 期，为肠穿孔组。

两组患儿胎龄、出生体重、宫内感染、合并动脉导管未闭（patent ductus arteriosus，PDA）、术前白细胞计数及C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。 术前胆汁淤积情况比较，肠未穿孔组132 例（132／172，76.7%），肠穿孔组38 例（38／65，58.5%），差异有统计学意义（P＜0.05）。 术前血小板下降人数比较，肠未穿孔组146 例（146／172，84. 9%），肠穿孔组46 例（46／65，70.8%），差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表1。 本研究通过中国人民解放军总医院第七医学中心伦理委员会审查并批准（编号：2021-97）。

表1 肠未穿孔组与肠穿孔组新生儿坏死性小肠结肠炎患儿术前情况比较Table 1 Comparison of preoperative status of neonatal necrotizing enterocolitis between two groups

二、治疗方法

肠穿孔组患儿于明确穿孔后6 h 内完成手术治疗，均采取肠切除肠造瘘术。

肠未穿孔组患儿手术指征如下： ①内科保守治疗无好转，存在持续腹胀、明显腹膜炎症状、腹壁静脉曲张、腹壁皮肤颜色发红等； ②Duke 腹部X 线评分（≥7 分）及立位腹平片提示存在明显肠壁间积气、门静脉积气及固定肠袢表现等指征之一［3］； ③七项代谢紊乱指标≥4 项，实验室检查存在感染指标变化（白细胞、血小板、CRP、血生化中结合胆红素等）［4-5］； ④白细胞／血小板变化水平（取P≥0.55）为手术参考依据［6］。 肠未穿孔组中，136 例行肠切除+肠造瘘术，16 例行肠切除旷置后再次探查术，20 例行肠切除+肠吻合+肠造瘘术。

三、观察指标

收集两组患儿术中坏死肠管长度、术后病死率、术后严重并发症情况（急性呼吸窘迫综合征、颅内出血、急性肾功能不全）、术后感染持续时间、肠外营养时间、肠内营养时间、NICU 入住时间及呼吸机使用时间等。

四、统计学处理

采用SPSS 19.0 进行统计学分析，对于服从正态分布的计量资料采用±s表示，组间比较采用两独立样本t检验；不服从正态分布的计量资料采用M（Q1，Q3）表示，组间比较采用独立样本Wilcoxon秩和检验。 计数资料的组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、治疗结局

肠未穿孔组治愈124 例（124／172，72.1%），死亡48 例（48／172，27. 9%）；肠穿孔组治愈48 例（48／65，73.8%），死亡17 例（17／65，26.2%）；差异无统计学意义（P＞0.05）。 术后出现严重并发症情况：肠未穿孔组42 例（42／172，24.4%），肠穿孔组11 例（11／65，16. 9%），差异无统计学意义（P＞0.05）。 两组肠外营养时间、肠内营养时间、NICU入住时间、呼吸机使用时间以及坏死肠管长度差异均有统计学意义（P＜0.05）。 详见表2。

表2 肠未穿孔组与肠穿孔组新生儿坏死性小肠结肠炎术后情况比较Table 2 Comparison of postoperative status of neonatal necrotizing enterocolitis between two groups

二、不同Bell 分期NEC 患儿死亡率情况

本研究237 例患儿按照Bell 分期，ⅡA 期14 例中死亡3 例（3／14，21.4%）； ⅡB 期110 例中死亡23 例（23／110，20.9%）；ⅢA 期48 例中死亡22 例（22／48，45.8%）；ⅢB 期（NEC 肠穿孔患儿）65 例中死亡17 例（17／65，26.2%）。 不同Bell 分期NEC 患儿死亡率比较，ⅢA 期患儿死亡率最高，详见表3。

表3 不同Bell 分期NEC 患儿死亡率比较Table 3 Comparison of mortality in different Bell stages

讨 论

NEC 的主要病理特征是小肠、结肠广泛缺血坏死。 尽管目前治疗技术不断提高，但NEC 仍是严重威胁早产儿生命的胃肠道疾病［7］。 随着围产期医学和儿科学的发展，越来越多的早产儿、极低出生体重儿得以存活，但NEC 发病率始终未见明显下降［8］。 早期诊断、及时给予合理治疗，是降低NEC病死率、提高存活率的关键［9］。 国内外一些学者通过回顾性研究发现，20%～60%的NEC 患儿需要接受手术治疗［10-12］。

由于NEC 病情进展迅速，病死率始终排在新生儿监护室第一位，一项多中心研究显示，美国超低出生体重NEC 手术患儿8 935 例，病死率为35%［13］。 本研究纳入的237 例手术患儿总病死率为27.4%（65／237），略低于国外文献报道的平均水平。 目前肠穿孔仍是NEC 的绝对手术指征，对于肠未穿孔患儿的手术指征依然存在争议，缺乏更加明确的手术时机评价体系。 关于手术前肠未穿孔和肠穿孔NEC 患儿的结局是否存在差异，国内外尚缺少相关文献报道。

分析本研究中肠未穿孔组NEC 患儿较肠穿孔组患儿病情严重的原因发现，术中坏死肠管长度可能是重要因素。 NEC 肠穿孔患儿由于局部肠管破裂穿孔，肠腔内压力释放至腹腔内，因而肠管压力减轻，肠管局部缺血、水肿及坏死情况明显得到改善，坏死近端肠管不至于持续处于高张力状态，不会导致肠壁进一步缺血坏死，故肠管坏死不会持续发展；而肠未穿孔患儿情况相反，近端肠壁压力明显升高，导致肠壁进一步缺血缺氧，微血栓范围扩大，坏死肠管持续延长并形成恶性循环。 此外，相比于肠穿孔患儿，肠未穿孔患儿因缺血肠管出现坏疽，导致更多毒素吸收入血，因而全身炎症反应综合征更严重，感染性休克更难纠正。 其病理过程类似于坏疽性阑尾炎和穿孔性阑尾炎，显然坏疽性病变的病理生理改变更为严重。

临床上肠未穿孔患儿往往由于手术指征不明确，手术时机的选择多取决于外科医生的认知，存在治疗决策上的个体差异。 Gfroerer 等［14］在对57例超低出生体重NEC 患儿手术时发现，早期剖腹手术治疗超低出生体重儿NEC 安全、有效。 目前对于肠未穿孔NEC 的手术指征国际上缺乏共识或指南可以参考，用于指导肠未穿孔NEC 手术决策的方法主要包括Duke 腹部X 线评分（Duke abdominal assessment scale，DAAS）及七项代谢紊乱（seven clinical metrics of metabolic derangement，MD7）发生频数这两个评价体系。 我们之前的研究也提示，血白细胞计数、血小板计数和C 反应蛋白水平这一组合指标可作为早期肠未穿孔的新生儿坏死性小肠结肠炎的手术指征参考。 但在临床实践中还需要纳入胎龄、体重、感染程度、异常细菌定植、肠道喂养情况、炎症介质释放情况、有无影响肠道循环的心脏畸形等诸多因素综合考量。 但以上用于判断手术指征的方法证据等级还很不足，需要更多大样本、多中心循证医学证据来验证。

Bell 分期是目前被广泛接受、用以反映NEC 严重程度的分期方式，临床医生通常根据Bell 分期选择治疗方式；Ⅰ期可予内科治疗，Ⅱ期和Ⅲ期可能需要手术治疗，但具体手术指征及手术时机一直存在争议。 早期手术干预对于改善患儿的预后有一定帮助［15］。 依据Bell 分期标准，NEC 肠穿孔为ⅢB期，被认为病情更加严重。 但从临床观察来看，需要手术的NEC 患儿中肠未穿孔者往往病情进展更快，出现感染性休克等严重并发症更早。 若过分依赖Bell 分期，一味地认为只有存在肠穿孔才考虑手术，则这些患儿将错过适宜的手术时机，导致严重不良预后。

本研究发现，需要手术的肠未穿孔NEC 患儿中，ⅡA 期占5. 9%、ⅡB 期占46. 4%、ⅢA 期占20.3%，而肠穿孔患儿均为ⅢB 期，占27.4%。 肠穿孔与未穿孔NEC 患儿的病死率接近（27.9%比26.2%）。 按Bell 分期情况分析病死率，ⅢA 期的病死 率 最 高（45. 8%）， 其 余 依 次 为： ⅡA 期（21.4%）、ⅡB 期（20.9%）、ⅢB 期（26.1%）。

本研究中，肠穿孔组与肠未穿孔组NEC 患儿术前胎龄、出生体重、合并宫内感染及心脏畸形、血白细胞计数及CRP 指标等差异均无统计学意义。 但分析两组患儿术后恢复过程发现，肠未穿孔组患儿肠外营养时间、肠内营养时间、NICU 入住时间、呼吸机使用时间、坏死肠管长度等，较肠穿孔组更长，提示肠未穿孔组患儿术后恢复更慢。 尽管在患儿未发生肠穿孔时就及时进行了手术干预，但术后恢复仍然需要更长时间。 因此我们认为，肠未穿孔NEC 患儿病情可能较肠穿孔NEC 患儿更严重。

综上所述，肠未穿孔NEC 患儿容易出现更多肠管坏死，其病死率可能不低于肠穿孔NEC，且术后恢复需要更长时间，临床对于需要手术干预的NEC患儿的病情评估与Bell 分期可能不一定完全符合，应提高对肠未穿孔NEC 患儿的重视，探索更合适的肠未穿孔NEC 手术指征，以改善患儿预后。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明文献检索韩金宝、曹剑英、李广，论文调查设计为韩金宝、黄柳明、刘钢，数据收集与分析为韩金宝、余梦楠、段炼、曹剑英、李广，论文结果撰写为韩金宝、黄柳明，论文讨论分析为韩金宝、黄柳明、刘钢