清创术联合抗骨髓炎片对慢性骨髓炎患者的影响

欧乙利

慢性骨髓炎（chronic osteomyelitis，COM）是骨外科术后常见并发症之一，若治疗不当，则会引起骨缺损、骨不连，严重者甚至需要截肢，目前临床多采取清创手术和抗生素药物抗感染治疗，但清创手术的患者有一定的概率会复发；抗生素治疗效果往往不佳，且随着大量耐药菌株出现，会使慢性骨髓炎治疗更为棘手[1]。中医在治疗骨髓炎病症中具有独特治疗优势，抗骨髓炎片是一种中成药，有清热解毒、散瘀消肿之效，本品通过多环节、多靶点治疗优势，可改善机体整体状态，有助于促进局部炎症反应消退，促进骨感染康复[2]。为此，本研究将对近年德阳市人民医院收治的47例COM患者在清创术基础上结合抗骨髓炎片治疗，并与常规治疗进行对比，以评估中医特色治疗的效果及对炎症因子表达、复发率、住院时间的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：（1）符合文献[3]相关诊断标准，且经临床表现、影像学、实验室检查确诊；（2）临床表现为局部有窦道形成，伴有红肿热痛、流脓、渗液等症状，症状反复发作；（3）经X线、CT检查结果异常；（4）实验室检测提示红细胞沉降率、C反应蛋白（CRP）升高，并培养出相关致病菌；探针检查可触及粗糙死骨；（5）既往骨折内固定史、骨折后伴有严重软组织损伤史、急性骨髓炎病史、骨感染失治或误治史；（6）年龄20～70岁；（7）COM病程1～7年。排除标准：（1）合并其他严重躯体疾病；（2）伴有急慢性感染、败血症、脓毒症、脓毒症休克等；（3）伴有骨肿瘤、血管神经损伤、血源性骨髓炎、骨质严重破坏需性截肢治疗、窦道长期不愈诱发皮肤癌；（4）长期服用非甾体类抗生素及近期接受糖皮质激素、免疫抑制剂等其他治疗方案而影响本试验研究结果。根据上述标准，入选2019年7月-2020年6月在本院治疗的94例COM患者，按随机数字表法分为两组：观察组47例，其中男27例，女20例；年龄20～68岁，平均（45.69±2.71）岁；病程2～6年，平均（3.02±0.45）年；病变部位：股骨18例，胫腓骨16例，肱骨8例，跟骨5例；病原菌种类：金黄色葡萄球菌30例，表皮葡萄球菌9例，绿脓杆菌5例，其他3例。对照组47例，其中男30例，女17例；年龄21～70岁，平均（46.77±2.89）岁；病程2～7年，平均（3.15±0.48）年；病变部位：股骨20例，胫腓骨19例，肱骨6例，跟骨2例；病原菌种类：金黄色葡萄球菌32例，表皮葡萄球菌8例，绿脓杆菌5例，其他2例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。本研究经过医院伦理委员会审核批准开展。患者知情同意，且自愿参与。

1.2 方法

1.2.1 对照组 予以常规治疗，具体治疗方案如下：（1）清创术治疗。经X线片或CT影像学检查定位后，根据具体病变部位采用病灶清创术治疗，先刮除炎性肉芽组织、窦道、死骨，直至暴露新颜骨质，且能见到软组织下活动性出血为止，随后骨髓腔开窗，用0.9%氯化钠溶液、敏感抗菌药物进行冲洗，对伴有死骨、死腔、骨硬化、骨不愈合者，用带肌瓣或石膏固定填充骨腔，术后留置引流管。（2）术后抗感染治疗。术后跟进细菌培养结果及药敏结果，给予敏感抗生素药物治疗，先静脉输注2周，再口服4周。待症状消失、引流物明显减少，且经3次细菌培养均呈阴性后拔除引流管，术后予以石膏托或支具固定患肢，伤口定期换药。

1.2.2 观察组 采用清创术联合抗骨髓片治疗，清创术同对照组，抗骨髓炎片治疗（莱阳市江波制药有限责任公司，国药准字Z37021479，规格：0.4 g/片），10片/次，3次/d。4周为1个疗程，连续治疗3个疗程。

1.3 观察指标及评价标准

1.3.1 临床治疗效果比较 治疗后12个月评价参考文献[4]《骨科学》相关标准评定临床疗效，治愈：主要症状消失，局部肿痛及骨膜反应消失，患骨窦道完全闭合，骨密度均匀，无死骨死腔残留，患骨关节功能恢复良好，可从事体力劳动，12个月以上无复发；好转：主要症状部分消失，窦道趋向闭合，病灶组织产生分泌减少，X线检查提示患骨仍有少量死骨死腔残留，但较治疗前明显减少，破损的骨质部分修复，患骨肢体邻近关节的功能部分恢复；无效：未达到上述标准，病情进展趋势。临床总有效率=（治愈+好转）/总例数×100%。

1.3.2 炎性因子表达比较 两组分别于治疗前、治疗后3个月，采集空腹状态下的外周静脉血5 ml，常规离心后取上清液，并储存于-20 ℃冰箱中待检。采用双抗体夹心酶联免疫吸附法检测白介素-4（IL-4）、白介素-6（IL-6）、核转录因子（NF-κB），采用免疫比浊法检测CRP水平。所有试剂盒均由美国开曼化学公司提供，严格按照说明书进行操作。

1.3.3 康复时间比较 比较两组住院时间、骨吸收时间、骨缺损愈合时间。

1.3.4 病情复发情况比较 随访3、6、12个月，比较两组COM病情复发情况。以外观或局部炎症复发或有窦道排脓现象，并再次检测到致病菌定义为病情复发。

1.4 统计学处理

数据均纳入SPSS 22.0软件中进行统计学分析，计量资料以（±s）表示，采用t检验，计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床治疗效果比较

观察组总有效率（85.11%）明显高于对照组（65.96%），差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组临床治疗效果比较[例（%）]

2.2 治疗前后两组炎症因子及NF-κB表达比较

治疗前，两组的CRP、IL-4、IL-6、NF-κB比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后3个月，两组CRP、IL-6、NF-κB均明显低于治疗前（P＜0.05），IL-4明显高于治疗前（P＜0.05），且观察组CRP、IL-6、NF-κB明显低于对照组，IL-4明显高于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 治疗前后两组炎症因子及NF-κB表达比较（±s）

表2 治疗前后两组炎症因子及NF-κB表达比较（±s）

*与同组治疗前比较，P＜0.05。

组别 CRP（mg/L）IL-4（ng/L）IL-6（ng/L）NF-κB（pg/L）治疗前 治疗后3个月 治疗前 治疗后3个月 治疗前 治疗后3个月 治疗前 治疗后3个月观察组（n=47） 45.21±3.69 27.18±2.69* 13.11±1.69 24.58±2.08* 144.39±15.29 80.96±8.71* 95.57±12.98 30.86±5.27*对照组（n=47） 45.87±3.15 36.87±2.71* 13.08±1.57 18.69±2.11* 143.87±13.08 105.21±7.52* 96.02±13.09 51.98±5.16*t值 0.933 17.398 0.089 13.629 0.177 14.448 0.167 19.631 P值 0.354 0.000 0.929 0.000 0.860 0.000 0.868 0.000

2.3 两组康复时间比较

观察组住院时间、骨吸收时间、骨缺损愈合时间均短于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 两组康复时间比较（±s）

骨吸收时间（d）组别 住院时间（d）骨缺损愈合时间（个月）观察组（n=47） 41.93±3.22 45.87±4.32 5.69±0.75对照组（n=47） 53.87±3.58 61.29±3.18 7.85±0.98 t值 17.001 19.707 11.999 P值 0.000 0.000 0.000

2.4 两组随访期间病情复发情况比较

随访3个月，两组复发率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；随访6、12个月，观察复发率（2.50%、5.00%）均分别明显低于同期对照组（22.58%、35.48%），差异均有统计学意义（P＜0.05），见表 4。

表4 两组随访期间复发率比较[例（%）]

3 讨论

COM是一种骨组织慢性感染性疾病，有病程长、病情反复发作、易引发骨缺损等特点，该病是一个逐渐演化的过程，并可因病情反复发作，随着感染加重可引发骨不连、病理骨折、肢体畸形、截肢、癌变[5-6]。目前，抗生素序贯治疗是治疗COM最基本的治疗手段，但由于COM多伴有死骨、死腔，在病灶处的抗生素药物有效抑菌浓度不足，往往会影响治疗效果，同时，长期或不规范应用抗生素，易产生耐药菌株，使感染更加难以控制[7]。清创术可清除病灶，去除死骨，消除瘘管死腔，然而，该术式不能完全清除病灶内的细菌，有一定概率复发[8]。因此，如何有效治疗COM、控制感染、减少病情复发则成为骨科领域亟须解决的问题之一。

中医将COM归为“附骨疽”范畴，热毒血瘀是其主要病机之一，多因机体受外伤后，余毒未清，邪毒郁阻经络，瘀阻化热，热毒窜入，毒聚成脓，热毒凝滞并腐蚀筋骨，同时，热毒炽盛，灼伤阴液，煎炼营血，伤津耗液，是血液浓缩，凝聚为瘀，且发病日久，损耗患者自身元气，导致病情易反复，因此临床治疗应以清热解毒、散瘀消肿为治法[9-10]。本研究在清创术后抗感染治疗基础上结合抗骨髓炎片治疗，本品是一种中成药，其主要成分中的金银花可清热解毒、消炎退肿；蒲公英是解热凉血之要药，可止泻阳明之火，不识各经之火；地丁可清热解毒，治痈疽疔肿；半枝莲清热解毒、活血祛瘀；白头翁可治热毒入伤血分之候；白花蛇舌草清热散瘀、消痈解毒。本品皆为苦寒之品，共奏清热解毒、消肿散瘀之效。现代药理研究证实，本品中的有效成分可杀灭金黄色葡萄球菌等多种病原微生物，且不会随着耐药菌株增强而减弱，并可增强免疫力，调节内环境[11]。

IL-6是一种促炎症细胞因子，当组织受损时，其含量表达会升高，并会激活其他炎症因子，形成炎症级联反应，继而影响骨吸收和骨组织代谢，加重骨组织破坏；IL-4是一种抗炎细胞因子，对多种病原微生物所致的感染发挥负性调节作用，同时还可增强免疫功能，抑制过度炎症反应，促进骨组织修复；CRP是在机体受到感染或组织损伤时血浆中一些急剧上升的蛋白质，有保护机体抗感染的能力[12-13]。机体炎症反应程度与IL-6、CRP呈正相关，与IL-4呈负相关，IL-4、IL-6、CRP作为生物标志物可用于评估COM炎症转归参考指标。本研究结果显示，治疗后，观察组CRP、IL-6水平低于对照组，且IL-4表达高于对照组，结果提示，结合抗骨髓炎片治疗，有助于纠正COM炎症细胞因子间的失衡状态，从而有助于控制COM感染症状。NF-κB是一种炎性反应的转录因子，与炎症、感染关系密切，NF-κB在多种炎症相关蛋白基因表达中发挥调控作用，在病理状态，会引起NF-κB活化，由此可启动炎性细胞因子基因转录，这些炎性细胞因子又会再次激活NF-κB，加重COM炎症反应，加重骨破坏损伤[14]。本研究结果显示，治疗后，观察组NF-κB低于对照组。结果提示，抗骨髓炎片治疗有助于抑制NF-κB表达，由此可抑制炎性因子释放，减轻COM骨组织炎性浸润，对促进骨组织修复有积极作用。观察组总有效率高于对照组；观察组住院时间、骨吸收时间、骨缺损愈合时间短于对照组；观察组随访6、12个月复发率均低于对照组。结果提示，在清创术后结合抗骨髓炎片治疗，结合外治和内治的优点，发挥协同增效作用，以提高治疗效果，促进患者早期康复，减少病情复发。

综上所述，在COM治疗中于清创术后结合抗骨髓炎片治疗，可提高临床疗效，促进患者早期康复，抑制炎性因子表达，下调NF-κB，并有助于预防病情复发。