2型糖尿病患者血脂代谢特征和进一步脂质检测价值分析

王 益，干 伟，张 禾，梁珊珊，兰培相，杨舒羽，赵艳华，马 莹△

1.四川大学华西医院实验医学科，四川成都 610041;2.自贡市第四人民医院，四川自贡 643099

糖尿病(DM)是动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的独立危险因素，与健康个体相比，2型糖尿病(T2DM)患者的心血管疾病风险增加了2～4倍[1]，且此类患者常因伴有高血压、脂代谢紊乱等使其并发ASCVD的风险更高[1-2]。因此，对糖尿病患者定期进行ASCVD危险因素筛查，特别是对脂代谢紊乱进行筛查尤为重要。目前，对T2DM患者血脂代谢特点的研究结论仍存在争议。有研究认为T2DM患者的脂代谢紊乱主要表现为动脉粥样硬化性血脂异常，即甘油三酯(TG)水平升高，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平降低，小而密低密度脂蛋白(LDL)颗粒数增多，伴或不伴低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高[2-3]。而另有研究指出T2DM患者中，高密度脂蛋白胆固醇血症患病率最高，其次是高胆固醇(TC)血症[4-5]。2018年美国AHA/ACC胆固醇管理指南提出，10年动脉粥样硬化性心血管疾病风险为中危以上的患者可能从进一步脂质检测中受益[6]。进一步脂质检测主要涉及以下指标：非高密度脂蛋白胆固醇(nonHDL-C)、载脂蛋白B(ApoB)、低密度脂蛋白颗粒数、脂蛋白a[Lp(a)]、载脂蛋白A-Ⅰ(ApoA-Ⅰ)、高密度脂蛋白颗粒数以及高密度脂蛋白亚组分[7]。然而，进一步脂质检测常因需要额外的测试，检测方法标准化程度不高，指标变异度较高等原因[8]，在心血管疾病风险管理中是否应该广泛检测尚需进一步探讨。因此，本文拟分析T2DM患者在不同病程阶段以及降糖治疗前后的脂代谢特征和进一步脂质检测的价值，以期为临床评估提供客观依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2021年4-10月于四川大学华西医院和自贡市第四人民医院内分泌科就诊的T2DM患者208例作为研究对象(T2DM组)，其中包括105例初诊T2DM患者(初诊组，46例来自于四川大学华西医院，59例来自于自贡市第四人民医院)和103例经过降糖治疗的非初诊T2DM患者(治疗组，均来自于自贡市第四人民医院)。T2DM和相关并发症的诊断参照1999年WHO推荐的诊断标准。排除使用降脂药物及激素、T2DM急性并发症、严重肝肾疾病、恶性肿瘤、白血病、甲状腺功能异常、自身免疫性疾病、严重贫血、严重感染等患者。筛选同一时期体检人群中无心脑血管疾病、糖尿病等表观健康成年人216例作为对照组(均来自四川大学华西医院)。根据患者是否经过治疗，将T2DM组分为初诊组和降糖治疗组，通过简单随机抽样，匹配各组年龄和性别，以排除年龄性别对血脂指标的干扰。

1.2仪器与试剂 所有病例的ApoA-Ⅰ、ApoB和小而密低密度脂蛋白胆固醇(sdLDL-C)均在自贡市第四人民医院统一测定。自贡市第四人民医院：检测仪器为西门子生化分析仪ADVIA 2400；TG、TC、HDL-C、LDL-C、血糖(GLU)的检测采用北京利德曼试剂，英国朗道质控品；ApoA-Ⅰ和ApoB的检测采用北京利德曼试剂及配套质控品；糖化血红蛋白(HbA1c)的检测采用日本积水试剂及配套质控品；sdLDL-C的检测采用深圳迈瑞试剂及配套质控品。四川大学华西医院：HbA1c的检测采用日本东曹G8糖化血红蛋白仪及配套试剂和质控品；其他指标的检测仪器为罗氏生化分析仪Cobas c702，采用配套试剂和伯乐质控品。

1.3方法 抽取患者过夜空腹8 h以上，入院24 h以内的静脉血两管：一管用EDTA-K2抗凝测定HbA1c；另外一管为血清管，以3 500 r/min离心8 min后分离血清，取300 μL血清于-20 ℃保存，用于测定ApoA-Ⅰ、ApoB和sdLDL-C时使用，其余指标在4 h内完成检测。TG、TC、sdLDL-C和GLU的检测采用酶法，HDL-C和LDL-C的检测采用直接法，ApoA-Ⅰ和ApoB的检测采用免疫比浊法，HbA1c采用酶法进行检测。

各项目均按SOP要求操作，室内质控在控，除sdLDL-C未参加国家卫生健康委员会临床检验中心室间质评外，其余项目均参加国家卫生健康委员会临床检验中心室间质评评价且成绩均合格。TG、TC、GLU为四川省检验结果互认项目，实验前期已分别选取20份标本在两家医院的实验室对以上指标进行比对，结果均在各项目的总允许误差/2范围内，具有可比性。

2 结 果

2.1T2DM患者的糖、脂代谢及临床特征 3组的一般资料和实验室指标检测结果见表1。T2DM组患者无论是否经过降糖治疗，其吸烟和高血压比例、TG、sdLDL-C、GLU、HbA1c、ApoB、nonHDL-C、TG/HDL-C、ApoB/LDL-C、sdLDL-C/LDL-C水平均明显高于对照组(P<0.05)，而HDL-C、ApoA-Ⅰ、ApoB/nonHDL-C水平明显低于对照组(P<0.05)，但LDL-C比较差异无统计学意义(P>0.05)。在T2DM患者中，与初诊组相比，治疗组的病程更长，高血压和合并多个并发症的比例更高，ApoB/LDL-C明显升高(P<0.05)，体质量指数(BMI)、LDL-C、sdLDL-C、HbA1c水平均明显降低(P<0.05)。

表1 对照组、初诊组和治疗组一般资料和糖、脂代谢指标比较

续表1 对照组、初诊组和治疗组一般资料和糖、脂代谢指标比较

2.2单纯性T2DM和T2DM伴并发症患者的糖、脂代谢特征 将初诊T2DM患者根据是否伴有并发症分为单纯性T2DM组和T2DM伴并发症组，为了排除年龄性别对血脂指标的干扰，仅研究糖尿病本身引起的血脂改变，本研究采用简单随机抽样的方法来匹配各组年龄和性别，故仅纳入104例初诊T2DM患者进行分析。3组的一般临床资料和糖、脂代谢指标结果如表2所示。相比于单纯性T2DM组，T2DM伴并发症组HDL-C水平更低(P<0.05)，而GLU、ApoB/LDL-C水平更高(P<0.05)，其余指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表2 对照组、单纯性T2DM组和T2DM伴并发症组临床资料和实验室指标比较

2.3sdLDL-C水平与其他脂代谢指标的相关性

2.3.1T2DM组sdLDL-C水平与其他脂代谢指标的相关性 T2DM组sdLDL-C水平与TG、LDL-C、ApoB、TG/HDL-C、ApoB/LDL-C、ApoB/nonHDL-C的相关性分析结果见图1(其相关系数r分别为0.638、0.612、0.724、0.536、-0.103、-0.149)。sdLDL-C水平与TG、LDL-C和ApoB呈强正相关，与TG/HDL-C呈中等强度正相关，与ApoB/nonHDL-C存在较弱的负相关关系(P<0.05，r绝对值在0～<0.3为弱相关，0.3～0.6为中等相关，>0.6～1.0为强相关)；sdLDL-C水平与ApoB/LDL-C无明显相关性(P>0.05)。

注：*表示P<0.05。

2.3.2对照组sdLDL-C水平与其他脂类指标的相关性 对照组sdLDL-C水平与TG、LDL-C、ApoB、TG/HDL-C、ApoB/LDL-C、ApoB/nonHDL-C相关性分析的相关系数r分别为0.526、0.645、0.804、0.493、-0.087、-0.100。sdLDL-C与上述指标中除ApoB/LDL-C和ApoB/nonHDL-C外的脂代谢指标均存在正相关关系(P<0.05)，与ApoB/LDL-C和ApoB/nonHDL-C无明显相关性(P>0.05)。

3 讨 论

糖尿病心血管病是糖尿病最主要和最严重的并发症。调查显示大约2/3的糖尿病患者最终死于心血管疾病，其中40%为缺血性心脏病，15%为其他类型心脏病，10%为脑卒中[9]。如何在糖尿病尚未出现并发症之前筛选出心血管病高危人群并加以干预，是临床关注的重点。目前认为LDL-C是心血管疾病最主要的危险因素，但有研究发现糖尿病患者LDL-C水平不高，对于此类患者[10]，什么指标才能评估其心血管病风险是值得研究的重点。本研究全面分析了T2DM患者降糖治疗前后以及自然病程进展过程中的脂质指标改变情况，探讨了进一步脂质检测在T2DM患者中的价值。

本研究发现，T2DM患者存在明显的脂代谢紊乱。初诊T2DM组患者和对照组相比，其TG、TC、sdLDL-C、GLU、HbA1c、ApoB、nonHDL-C和sdLDL-C/LDL-C水平明显增高(P<0.05)，HDL-C、ApoA-Ⅰ水平显著降低(P<0.05)，而LDL-C差异无统计学意义(P>0.05)。TG升高可降低胰岛素敏感性，而胰岛素抵抗会进一步加重脂代谢紊乱，特别是跟sdLDL的产生相关[10-11]。胰岛素抵抗使脂蛋白脂肪酶(LPL)活性增加，释放过量游离脂肪酸(FFA)[12]，TG产生增加，进而刺激ApoB和极低密度脂蛋白(VLDL)的分泌增多。在胆固醇酯转移蛋白(CETP)的作用下，VLDL携带的TG与高密度脂蛋白(HDL)或LDL转运的胆固醇酯(CE)交换，形成VLDL残粒和富含TG的HDL或LDL颗粒，后者中的TG随即被肝脂酶水解，从而出现小而密LDL颗粒[11]。T2DM患者LDL-C水平不高而nonHDL-C升高，说明其体内产生了较多的除LDL-C以外的其他nonHDL-C，即富含甘油三酯的脂蛋白(TRLs)中的胆固醇增多[8]。糖尿病患者LDL-C并未增高(P>0.05)，但ApoB明显增高(P<0.05)，因一分子LDL-C内只含一分子ApoB，ApoB能更准确地反映血液中致动脉粥样硬化脂蛋白颗粒的数量[13]，本研究结果表明糖尿病患者体内存在较多小而密的LDL。这提示对于T2DM患者，仅使用LDL-C作为风险评估指标可能会低估其心血管疾病风险，而联合sdLDL-C、ApoB和nonHDL-C综合评估具有补充价值。

本研究发现经过降糖治疗，T2DM患者的LDL-C、sdLDL-C、HbA1c水平均明显降低(P<0.05)。林杰等[14]发现与胰岛素治疗前相比，治疗后T2DM患者TG、TC、LDL-C、sdLDL-C、sdLDL-C/LDL-C水平显著降低，与本研究的发现一致。因此，T2DM患者经降糖治疗，不仅能控制其长期血糖水平，还可改善血脂代谢的紊乱程度，其机制可能与减轻胰岛素抵抗有关。同时，治疗组患者的sdLDL-C水平明显降低说明降糖治疗可改善其LDL亚组分的组成，可能的机制是降糖治疗的同时患者体内的TG也同步下降。另有研究表明，胰岛素治疗可诱导细胞表面LDL受体表达增多，促使部分LDL分解代谢正常化[15]。尽管T2DM患者治疗后其LDL-C与对照组差异无统计学意义(P>0.05)，但根据《中国成人血脂异常防治指南》建议(2016年修订版)，LDL-C和nonHDL-C仍未达标[16]，仍存在一定程度的脂代谢紊乱和残余心血管风险(RCVR)[17]，因此，有必要对此类患者进行调脂治疗[16]。

本研究结果还显示，T2DM组的TG/HDL-C和ApoB/LDL-C水平明显升高(P<0.05)，ApoB/nonHDL-C水平明显降低(P<0.05)。本课题组前期研究也发现TG/HDL-C可作为T2DM发生发展的新型标志物。HE等[18]在一项前瞻性研究中对687人进行15年的随访发现，TG/HDL-C可预测DM的发生，是DM的独立危险因素。MELLOR等[19]的前瞻性研究表明，ApoB/LDL-C每增加1个单位，10年内T2DM发病风险就增加4倍。nonHDL-C包含除HDL-C以外的所有可导致动脉粥样硬化的脂蛋白，与LDL-C相比，能更好地评估糖尿病患者的ASCVD风险[20]。在本研究中，T2DM组ApoB/nonHDL-C水平明显低于对照组，可能是TC升高和HDL-C下降进而导致nonHDL-C明显升高所致。研究发现，nonHDL-C在不同并发症的糖尿病患者脂质代谢过程中比LDL-C更能预示病情的发展程度[21]。而2018年AHA/ACC指南推荐nonHDL-C作为肥胖、DM的筛查指标[6]。因此，TG/HDL-C、ApoB/LDL-C和ApoB/nonHDL-C可能与T2DM的发生发展密切相关，以上指标均为计算值，不需要额外检测，在DM的筛查和病情进展评估中应加以推广运用。

此外，本研究还发现初诊单纯性T2DM患者TG、TC、sdLDL-C、ApoB水平明显升高(P<0.05)，HDL-C、ApoA-Ⅰ水平明显降低(P<0.05)，而T2DM伴并发症组与单纯性组相比，除HDL-C进一步降低，GLU、ApoB/LDL-C更高外(P<0.05)，其余脂代谢指标无明显变化。糖尿病在病情进展中，胰岛素抵抗促使脂肪组织分解增加，进而TG、TC、sdLDL-C、ApoB产生增加，脂肪组织因持续分解而含量减少，患者逐渐消瘦，表现为TG、TC、sdLDL-C、ApoB不再进行性升高。马亮等[22]研究发现，T2DM患者和T2DM伴心肌梗死的患者相比，TG差异无统计学意义(P>0.05)，本文的发现与其一致。

鉴于sdLDL-C在糖尿病患者中的重要意义，本课题组研究了sdLDL-C水平与其他脂质指标的相关性。结果显示，T2DM组和对照组的sdLDL-C水平均与TG、LDL-C、ApoB和TG/HDL-C呈正相关(P<0.05)。KING等[23]研究发现，在T2DM患者中，采用梯度凝胶电泳测定的B型LDL-C的峰顶颗粒大小与TG和ApoB呈负相关，用TG和TG/HDL-C预测B型LDL-C的受试者工作曲线(ROC)的曲线下面积(AUC)分别为0.84和0.87，而B型LDL-C的特征是以与ASCVD强烈相关的sdLDL-C为主[24]，提示TG、ApoB和TG/HDL-C可以作为sdLDL-C的预测指标。因此，在人群血脂筛查中，TG、LDL-C、ApoB、TG/HDL-C水平越高，提示sdLDL-C升高的可能性越大，伴发动脉粥样硬化性疾病的风险越大。

因本研究中单纯性T2DM组和T2DM伴并发症组标本量较小，两组间部分脂代谢指标差异无统计学意义(P>0.05)，还需进一步扩大标本量或进行前瞻性研究以验证本研究的结论。同时，本研究为横断面研究，不能得出任何因果关系的结论，指标的应用受到限制。

综上所述，本研究显示，T2DM患者普遍存在脂代谢紊乱，主要表现为TG、ApoB、nonHDL-C以及sdLDL-C水平升高，HDL-C和ApoA-Ⅰ水平降低，而LDL-C无明显差异，提示仅使用LDL-C作为风险评估指标可能会低估T2DM患者的心血管疾病风险，因此建议在对T2DM患者进行ASCVD风险评估时，增加ApoB、nonHDL-C和sdLDL-C等进一步脂质检测指标。同时，常规降糖治疗即可带来适度的血脂益处，但总体LDL-C和nonHDL-C达标率仍低，需联合降脂治疗。在人群血脂筛查中，TG、LDL-C、ApoB、TG/HDL-C水平越高，提示sdLDL-C水平升高的可能性越大。