黄体酮临床应用现状及研究进展

杨通飞 李庆琼 邱璐

南宁市第五人民医院妇产科，广西南宁 530001

黄体酮（progesterone）又称孕酮，1934 年研究黄体内分泌功能的小组首次分离出黄体酮。黄体酮应该是指天然激素或微粉化的，而孕激素则是包括孕激素和合成孕激素的总称。黄体酮缺乏会抑制子宫内膜变为分泌状态。分泌型子宫内膜具有更多的血管性和腺性，以允许植入和支持新受精卵。天然孕酮（natural progesterone，P4）与合成孕酮相比具有独特的药效学活性和安全性。P4 在整个妊娠过程中通过抑制雌激素受体α（oestrogen receptor alpha，ER-α）的表达和降低对雌激素的敏感度来放松子宫。P4 在子宫肌层有多种功能，这可能有助于其在预防早产（preterm birth，PTB）方面的作用：它可以诱导高水平的环腺苷单磷酸腺苷（cyclic adenosine mono phosphate，cAMP）和时间依赖性一氧化氮合成酶（nntric oxide synthetase，NOS）的刺激，并抑制子宫肌层缝隙连接的形成。黄体酮对维持妊娠至关重要，孕酮缺乏与流产有关。妊娠早期补充孕酮是否能预防流产是一个长期存在的研究问题，在医学文献中已有70 多年的研究和争论。根据结构一般分为黄体酮及其衍生物。黄体酮衍生物又进一步分为两类：一类是19-去甲睾丸酮类（代表药物是炔诺酮类，希诺孕酮等）；另一类是17α-羟孕酮类（代表药物是醋酸甲羟孕酮，己酸羟孕酮）。

目前市场上黄体酮有多种不同的给药途径，比较常见的是口服给药、阴道给药、肌内注射、皮肤给药，主要的口服给药方式有片剂、胶丸、胶囊，皮肤给药方式有软膏，注射给药方式有油性注射剂，阴道给药方式有栓剂、阴道环、凝胶剂。阴道给药是紧跟着微分黄体酮发展的，因为通过皮肤吸收激素是困难的，不像雌二醇。合成衍生物如去甲睾酮更稳定，更容易通过皮肤吸收。黄体酮口服吸收差，直到最近才有微分化制剂。临床上应用较多的剂型为口服胶囊、注射剂、阴道缓释凝胶等。

1 临床药理学

黄体酮和雌二醇是准备着床子宫的必要条件，当没有发现其他明显的原因导致不孕时，可以避免辅助生殖技术（assisted reproduction techniques，ARTs），取而代之的是在自然周期的黄体早期单独补充P4。P4对于怀孕至关重要，因为它在激活怀孕子宫中的几个P4 调节基因和子宫内膜容受性的发展以允许着床方面的作用。临床常用的孕激素类药物包括黄体酮、地屈孕酮等，其中黄体酮已被广泛应用于临床各类妇科疾病，由孕二醇在黄体生成系（luteinizing hormone，LH）作用下转化而来，通过结合特异性受体（progesterone recepter，PR）在子宫、卵巢、乳房以及中枢神经系统发挥作用。PR 分为PR-A 和PR-B 两种不同亚型，均具有相同的基因编码及相似的编码序列，唯一差异在于PR-B的N-末端相较于PR-A 多出164 个氨基酸。

黄体酮主要通过干扰子宫内膜细胞的间接分裂，影响子宫内膜的分泌活动，从而创造有利于受精卵着床的环境。据报道，每天使用黄体酮剂量200～300 mg，并选取不同时间段的子宫内膜活检样本检查，结果提示内膜细胞的间接分裂活性被抑制，其活性减弱。口服黄体酮可显著增加尿钠排泄量，与抗醛固酮药物如低剂量螺内酯等疗效相似，与醛固酮互为竞争性抑制剂。李君等一项随机对照研究黄体酮治疗妊娠重度高血压效果的报道显示，相较于单纯静脉滴注白蛋白，联合使用黄体酮可有效降低患者血压、延长孕龄及提高经阴道分娩率，且作用相对安全。其药效作用主要表现为减少神经损伤模型中的炎症细胞和自由基，驱使细胞凋亡，从而缓解神经损伤程度。汪华玲等通过进行保胎饮联合黄体酮胶丸治疗脾肾两虚型早期先兆流产的临床研究，得出在保胎饮联合黄体酮胶丸治疗脾肾两虚型早期先兆流产的过程中，未发生不良反应，临床治疗效果极佳，可以在临床治疗中推广使用。李军通过进行研究分析地屈孕酮与黄体酮胶丸治疗先兆流产的临床疗效，得出结论分析地屈孕酮与黄体酮胶丸治疗先兆流产的效果。由此可见，二者虽无显著差异，但地屈孕酮略具优势。

2 临床安全性

天然孕酮和合成黄体酮在疗效和安全性方面都不存在等级效应。P4 和合成黄体酮不表现出类效应：无论是有效性还是安全性。另一种黄体酮，地屈孕酮（dydrogesterone，DYD，也被称为反孕酮），其特征是P4分子的结构、代谢、药理活性及作用等方面存在明显的差异。与天然孕酮相比，包括DYD 在内的合成黄体酮缺乏镇静、抗雄激素、利尿、抗宫缩和神经保护作用，而这些作用从受孕到分娩的维持妊娠期间可能非常重要。黄体酮不同的给药途径均具有不同程度的用药不良反应，存在一定的安全性差异。黄体酮的注射剂溶媒为大豆油，因此肌注黄体酮具有一定的毒副作用，引起注射部位疼痛、硬结以及注射过敏反应，甚至引起局部炎症例如无菌性脓肿。且肌内注射较为疼痛，降低患者的耐受性，影响药物吸收，降低生物利用度。此外，黄体酮的肌内注射剂量与不良反应发生率密切相关，若肌内注射20 mg/次，则不良反应发生率＞30%；若肌内注射10 mg/次，则不良反应发生率＜5%。黄体酮口服制剂具有肝脏首过代谢效应，使进入体循环的药量减少，生物利用度降低。而黄体酮阴道给药不良反应较少，临床安全性高。阴道给药经阴道黏膜吸收，药物扩散至子宫颈、子宫体，在子宫局部即可达到较高的药物浓度并维持稳定，加之吸收入血的比例低，减少全身毒性不良反应发生率。但黄体酮阴道给药会刺激阴道增加分泌物含量，性交疼痛，影响性欲，甚至引起阴道出血、乳房触痛、瘙痒、烦躁和发热等，同时该类剂型价格较贵，经济基础低的患者接受度较小。

3 临床应用

3.1 先兆流产

先兆流产的定义是阴道出血，子宫颈闭合，发生在胎儿能在子宫外存活的胎龄之前。流产的两个重要的临床危险因素是有关流产史和阴道出血，阴道出血是即将流产的潜在指标。孕早期合并黄体功能不足导致自然流产结果占60%，已经成为威胁母体妊娠的一大重要因素。PTB 是围产儿发病和死亡的主要原因，其发生的机制目前尚不清楚，Romero等提出并更新了可能导致PTB 的生理途径与早产综合征相关的病理过程，她提出了早产综合征（preterm parturition syndrome，PPS）的病因，包括感染、血管、压力-营养因素，子宫过度膨胀、宫颈疾病、荷尔蒙、过敏或未知原因。因此寻求一种有效的预防、治疗手段对提高母婴生存率具有重要价值。有学者指出，给予有效的药物干预黄体功能不足的早期妊娠患者，对维持其雌、孕激素的均衡以及维持子宫的稳定状态，同时可促进乳房发育，为哺乳做准备，对降低妊娠结局异常具有积极作用。黄体酮常用于孕早期流产，具有防止妊娠丢失、防止受精卵植入异常、平衡炎性细胞因子、抑制NK 细胞活性和花生四烯酸的释放、抑制子宫肌层兴奋性收缩作用，均提示黄体酮对治疗孕早期黄体功能不足具有一定效果。最近的一项荟萃分析显示，流产的风险沿着一个顺序生物学梯度增加，从没有流产史的11%到有6 次或以上流产史的64%。奚旭霞等的研究中，对278 例先兆流产孕妇按照孕酮水平分为两组，分别采取对照组及黄体酮治疗组，结果发现予以黄体酮的患者其保胎成功率高于对照组患者。因此，妊娠早期补充黄体酮，第一是防止无症状且有反复流产史的妇女流产，第二是挽救怀孕早期就开始出血的妇女。孕酮对于怀孕的建立和维持是至关重要的，为子宫内膜准备，以便早期胚胎着床。孕酮在生理上的重要性促使研究人员、医生和患者考虑在妊娠早期补充孕酮以防止流产。

3.2 异常子宫出血

了解正常的月经周期对了解异常子宫出血是很重要的。月经周期是下丘脑-垂体-卵巢（HPO）轴荷尔蒙相互作用的结果。无排卵周期的女性有雌激素刺激子宫内膜，而没有黄体酮来调节和组织子宫内膜。这可能导致不规则的出血，或不可接受的严重或超过正常月经7 d 的预期。异常子宫出血的定义是月经量、时间或时间表异常的出血。它很常见，占妇科就诊人数的1/3。异常子宫出血最常见的极端生育期、青春期和围绝经期，占围绝经期妇科门诊就诊人数的70%。“围绝经期”的定义是“更年期”开始前后的一段时间，通常以潮热和月经不规律等生理症状为特征。因此，围绝经期的管理是妇科的核心技能。黄体酮是月经大量出血时在紧急情况下的一线治疗方法。口服：去甲睾酮（在月经周期的第5～25 天）；醋酸甲羟孕酮（在周期的第16～21 天）或微粉黄体酮200 mg 口服，每天1次，每月12 d，治疗的目的是限制失血和提高妇女的生活质量。

3.3 子宫内膜增生和子宫内膜癌

子宫内膜是一个复杂的动态组织，由上皮细胞组成，包括腔内和腺内的上皮细胞，由支持基质细胞包围，共同构成子宫的最内层。子宫的主要功能是支持生育，而子宫内膜是接受胚胎、促进着床和蜕膜，支持胚胎生长和发育直至胎盘形成的关键层。无对抗的雌激素，无论是内源性的还是治疗性的，都可以诱导子宫内膜增生和潜在的子宫内膜癌。子宫内膜对内源性和外源性雌激素极为敏感。孕激素是维持子宫内膜富营养化的基本激素。其生理作用是为子宫内膜着床做准备。其作用是克服雌二醇（E）的增殖作用，诱导子宫内膜腺体、间质和血管的分化。无排卵周期、肥胖和胰岛素抵抗是子宫内膜癌的主要危险因素。孕激素（孕酮和黄体酮）包括左炔诺孕酮宫内节育器，能够预防或治疗增生、不典型增生，甚至是分化良好的子宫内膜癌。在绝经期激素治疗期间，孕激素保护子宫内膜对抗雌激素在有子宫的妇女的增殖作用。联合口服避孕药的使用已被反复证明可以降低子宫内膜癌的风险，并随着使用时间的延长而逐渐降低。这种有益的效果是由于在与雌激素连续服用的药丸中含有黄体酮，含不同黄体酮的联合口服避孕药尽管药理特性不同，但对子宫内膜的保护作用相同。

3.4 其他

近年来，随着分子生物学的发展，黄体酮除在月经失调、经前期紧张综合征、流产、黄体功能不足、更年期综合征及预防子宫内膜增生症等妇产科领域起重要作用之外，其在国内外其他领域的研究表明仍有较大的研究和临床应用价值。在乳房安全方面，一个相对的共识已经达成，即长期暴露于药物孕激素水平与雌激素结合的环境中，无论是通过避孕药具的使用（暂时的，尽管目前使用的风险有小的提高）还是绝经激素治疗（主要是雌激素+孕激素配方，但不是雌激素+孕酮或地屈孕酮），会增加患乳腺癌的风险。黄体酮也是一种能在大脑和脊髓自身合成且有自身受体的神经活性甾体。黄体酮易透过血脑屏障，通过孕酮受体介绍，对由于脑梗死、脊髓损伤、蛛网膜下腔出血、创伤性脑水肿等神经系统疾病导致的脑神经损伤细胞起营养和保护作用。另外，在周围神经系统如面神经、坐骨神经等也可以合成一定量的黄体酮，这为周围神经损伤之后的修复提供新的思路，但目前还处于动物实验研究阶段。由于黄体酮能够加强呼吸，改善肺泡功能，有研究表明可试用于治疗中老年妇女睡眠呼吸暂停综合征，通常每日口服10 mg。据文献报道，黄体酮在消化系统、心血管系统、泌尿系统、男性生殖系统等均有应用研究。值得注意的是，孕酮的生理作用包括调节其他组织，包括大脑、乳房和骨骼。此外，孕酮通过非经典信号通路的作用可能为通过靶向这些途径预防早产提供未来的方向。

4 小结

最近的研究强调孕酮作用的复杂性和必要性，一些值得注意的生理黄体酮的作用，比如怀孕的维持、排卵和正常的大脑功能。在健康的子宫内膜中，黄体酮和雌激素信号协调在一个紧密的、动态的相互作用中驱动正常的月经周期。黄体酮作为一种内源性激素，它的安全性高于其衍生物，具有广阔的应用前景。目前除在妇科领域和辅助生殖领域应用较多外，国内侧重“泌尿系统”的应用研究，而国外则在“心血管系统”方面的研究取得进展，同时国内外在“中枢神经系统和男性生殖”方面均较为重视。近年来黄体酮新的剂型有注射用脂质体、鼻腔给药制剂、阴道环、纳米粒、微球、皮肤递药制剂等。开发新的黄体酮药物剂型可以改善现有的制剂缺点，增加生物利用度，减少毒副作用，给患者带来更多的选择范围，不仅使其使用方便，且不局限于妇科领域，可扩大应用范围。相信随着医学技术的高速发展，方便有效的黄体酮新制剂有望应用于临床。