脂蛋白相关磷脂酶A2 联合同型半胱氨酸对中老年女性微血管性心绞痛的诊断价值研究

张毅 张迎迎 张涛

锦州医科大学附属第一医院全科医学科，辽宁锦州 121000

冠脉微血管性心绞痛（coronary microvascular angina，CMVA）是指由冠脉微循环功能障碍（coronary microvascular dysfunction，CMVD）导致的在劳累负荷诱导等因素作用下冠脉微血管不能满足心肌代谢对血流的需求时所表现的心绞痛样症状或呼吸困难。目前，CMVA 临床上主要靠排除性诊断，往往耗时长、成本高。因此，探索一种简单有效的实验室诊断具有重要的研究价值。研究表明，CMVA 的发病与微血管的炎症反应及功能障碍密切相关。同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）可通过影响一氧化氮通路导致冠脉微血管内皮细胞舒缩功能障碍。脂蛋白相关磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospho lipaseA2，Lp-PLA2）可促进炎症因子释放，降低一氧化氮的生成，导致冠脉微血管内皮细胞功能障碍；且二者通过简单的抽血化验即可获得，节约时间与经济成本。因此，本研究通过检测中老年女性CMVA 患者Lp-PLA2 和Hcy 在血清中的表达，分析二者联合检测在CMVA 诊断中的价值，以期为中老年女性CMVA 患者的诊断提供参考价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019 年11 月～2021 年9 月于锦州医科大学附属第一医院以心前区不适为主诉住院的中老年女性患者216 例进行回顾性分析。年龄55～74 岁，平均（64.56±0.23）岁，平均病程（0.90±0.04）年。其中128例阳性CMVA 患者纳入观察组，阴性88 例患者纳入对照组。所有研究对象均需遵循以下纳入标准：（1）女性，年龄≥45 岁且已获得患者知情同意；（2）CMVA应符合以下定义：①主要由劳累诱发的胸痛，偶尔可出现在静息状态下；②至少具有以下三项心肌缺血客观证据中的一项：负荷状态下心电图ST 段的改变（相对导联的ST 段水平压低≥1 mv，逐渐出现并消失；ST 段压低持续至少1 min；2 次或2 次以上短暂缺血发作的间隔时间为5 min）；心肌负荷下的计算机断层扫描（single photo emission computed tomography，SPECT）、心脏磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）或正电子发射断层显像（positron emission tomography，PET）等显示可逆性心肌灌注缺损及其他心肌缺血的代谢性证据，如冠状静脉窦乳酸值测定等；③冠脉造影正常、接近正常、管壁不规则或小于20%以下的管腔狭窄；④除外非心源性胸痛或其他心脏疾病导致的胸痛，如变异性心绞痛、心肌炎、心肌病或瓣膜病等。排除标准：（1）有冠状动脉大血管病变、心肌炎、心肌病、风湿性心脏病、严重的心脏瓣膜疾病/严重心功能不全者；（2）严重肝功能不全（转氨酶超过正常值上限的2 倍）、肾功能不全（血肌酐>2.5 mg/dl）；（3）有自身免疫性疾病、血液系统疾病、恶性肿瘤、严重创伤、感染、脑血管疾病及周围血管疾病者、近期（1个月内）手术、肺动脉栓塞、休克等。

1.2 观察指标

收集所有患者的临床资料及实验室指标，临床资料包括年龄、吸烟史（吸烟定义：累计吸烟≥100 支，戒烟≥1 年者除外）、糖尿病史、高血压病史。行冠状动脉造影明确冠状动脉是否存在明显异常（狭窄≥20%）。行24 h 动态心电图明确是否存在心肌缺血阳性表现。实验室检查指标如下：血清Hcy、血清Lp-PLA2、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high density liptein cholesterol，HDL-C）、甘油三酯（triglyceride，TG）、空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、尿酸（uic acid，UA）、肌酐（creatinine，Cre）、谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、尿素（urea）。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者的临床资料及实验室指标比较

观察组患者的高血压发生率、吸烟率、TG、LDLC、FBG、Hcy、Lp-PLA2 均高于对照组，差异有统计学意义（均P＜0.05）；两组患者的年龄、HDL-C、UA、Cre值比较，差异无统计学意义（均P＞0.05）。见表1。

表1 两组患者的临床资料及实验室指标比较[n（%），，M[P25，P75]）

2.2 中老年女性CMVA 患者影响因素的Logistic 回归分析

以中老年女性是否患有CMVA 为因变量（是=1，否=0），以是否有高血压病史、是否吸烟、TG、LDL-C、FBG、Hcy 及Lp-PLA2 为自变量进行二元Logistic 回归分析，结果显示高血压病史、TG、FBG、Hcy、Lp-PLA2是中老年女性CMVA 发生的独立影响因素（均P＜0.05）。见表2～3。

表2 中老年女性CMVA 患者影响因素的Logistic 回归分析

表3 自变量赋值情况

2.3 血清Lp-PLA2 和Hcy 诊断中老年女性CMVA的ROC 曲线分析结果

ROC 曲线分析结果显示，血清Hcy 及Lp-PLA2诊断中老年女性CMVA 的曲线下面积（AUC）分别为0.782、0.642，最佳截断值分别为12.56 μmol/L、595.40 U/L，二者联合诊断的AUC 为0.815，且各AUC之间比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4～5，图1。

表4 血清Lp-PLA2 和Hcy 诊断中老年女性CMVA 的ROC 曲线分析结果

表5 各诊断策略AUC 的比较

图1 血清Hcy、Lp-PLA2 及二者联合诊断中老年女性微血管性心绞痛的ROC 曲线

3 讨论

CMVA 是多因素作用下冠脉微循环障碍导致的心肌氧供需失衡时产生的心绞痛症状，其在不稳定型心绞痛和稳定型心绞痛患者中的占比呈逐年增长之势。有研究显示，女性相比男性更少检测到阻塞性冠状动脉疾病，且这一疾病状况在中老年女性群体中更为突出。冠状动脉微血管主要包括前小动脉和小动脉，前小动脉的内径约为0.1～0.5 mm，小动脉的内径约＜0.1 mm，它们在冠脉造影中不易显影，临床上CMVA 常被诊断为心脏神经官能症，导致CMVA 患者常得不到及时有效的治疗，症状反复发作，从而严重影响生活质量。因此，CMVA 已引起越来越多的学者关注，但其发病机制复杂且尚无定论，目前可能的发病机制有冠状动脉内皮细胞功能障碍、冠状动脉血流储备下降、微循环障碍、内皮细胞炎症反应等。

Lp-PLA2 作为炎症介质的一种，在血管内皮炎症反应中扮演着重要角色。它主要由巨噬细胞分泌，以低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）复合物的形式存在于血液中。研究发现，Lp-PLA2 可将氧化的LDL 水解成氧化的非酯化脂肪酸（oxNEFAs）和溶血磷脂胆碱（lysoPC），进而靶向作用于内皮细胞（ECs）、平滑肌细胞（SMCs）等，影响细胞活力、炎症细胞的归巢及ECs 和SMCs 的功能反应，并诱导氧化应激和免疫反应。另有研究表明，CMVA 可能与Lp-PLA2 导致的冠脉血流缓慢有关。同时，研究报道Hcy 是一种反映血管损伤的含硫氨基酸，是蛋氨酸向半胱氨酸转化过程中的代谢产物，与心血管疾病密切相关。高Hcy 可促进血管内皮功能障碍和动脉粥样硬化，其具体机制包括干扰血管舒张因子一氧化氮（NO）的产生，影响内皮细胞气体传递素硫化氢相关的信号通路的调控，干扰内皮细胞抗氧化功能，增加可导致氧化应激的细胞内部活性氧（ROS）的浓度等。此外，过量的Hcy 可与蛋白质结合导致血管损伤。以上研究表明，Hcy 可能通过介导血管内皮细胞功能障碍及诱发血管炎症反应影响冠脉微循环导致CMVA 的发病。本研究通过对216 例中老年女性的数据结果分析发现，观察组患者的Lp-PLA2（718.23±179.56）U/L、Hcy（15.64±7.82）μg/L，对照组的Lp-PLA2（615.28±176.74）U/L、Hcy（10.15±2.69）μg/L，观察组明显高于对照组，差异有统计学意义（均P＜0.05）。二元Logistic 回归分析显示，在校正了其他混杂因素之后，Lp-PLA2 及Hcy 仍是中老年女性发生CMVA 的独立危险因素。

近年来，越来越多的研究发现，CMVA 的发生与其他许多潜在危险因素相关，如吸烟、糖尿病、衰老、高血压和高脂血症。本研究显示，高血压病史、TG、FBG 为中老年女性发生CMVA 的独立危险因素。与上述结论基本一致。本研究未发现吸烟与中老年女性CMVA 发病有关，可能的原因为本研究的选取对象为女性，且样本量较少，地域上也存在局限性，后续可扩大样本量，进一步行多中心研究，深入研究其相关关系。

血清Lp-PLA2 及Hcy 作为血管内皮细胞炎症反应的生物标志物，广泛用于各类血管炎症疾病及心脑血管疾病并发症的诊断。裴旭东等的研究证实二者与胱抑素C 联合对老年脑卒中的诊断效能优于各指标单独诊断。郭根心等也证实联合检测Lp-PLA2 和Hcy 可提高对老年冠心病患者LEAD 的诊断效能。通过本研究发现，无论是血清Lp-PLA2 还是Hcy，在单独诊断CMVA 时都存在着敏感度或特异性不高的情况，而将其二者联合进行诊断时，可得到一个较为理想的敏感度和特异性，从而提高CMVA 的诊断效能，这与前述的两项类似的研究结果基本一致。但本研究依旧存在未将两项指标的Cutoff 值带回诊断标准中进一步验证结论及样本量过少等局限性，有望在后续研究中予以改正及完善。

综上所述，血清Lp-PLA2 及Hcy 是中老年女性CMVA 患者的独立危险因素，且二者联合检测可提高该疾病的诊断效能。