针药结合治疗脑卒中后认知功能障碍疗效与安全性的系统评价

黄玮， 陈肖霖， 黄宏强， 汤湘江， 徐浩祥

（广州中医药大学第二附属医院，广东广州 510120）

脑卒中可以导致患者的认知功能下降，此类病症被称为脑卒中后认知功能障碍（Post-Stroke Cognitive Impairment，PSCI）[1]。PSCI 的病因是反复发作和多发性梗塞所致的局部血流减少[2]。PSCI可以导致患者死亡[3]、延长患者住院时间[4]、造成患者残疾[5]，PSCI 大幅降低了患者的生活质量[6]。药物治疗[7]与康复训练[8]是临床上治疗PSCI 的主要方式。近年来，针灸在临床治疗PSCI 的过程中取得了良好的临床疗效，但并未被纳入《卒中后认知障碍管理专家共识》中[9]。虽然有Meta 分析结果[10]显示，在临床上针灸治疗PSCI 效果显著，但是在临床实践过程中，针灸疗法很少单独应用于治疗PSCI，针灸疗法往往伴随着药物治疗。

针药结合通常是指针灸联合药物以及其他疗法的代称，在临床上被广泛应用。临床治疗中发现，对比于单独应用针刺或药物治疗，针药结合往往能取得更好的临床疗效。但因相关研究较少，仍存在一定的争议。因此，本研究对针药结合治疗脑卒中后认知功能障碍的疗效与安全性进行系统评价，以期为针药结合治疗脑卒中后认知功能障碍的临床治疗决策提供循证医学的证据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

通过计算机检索中国知网（CNKI）、万方数据库（WanFang Data）、重庆维普数据库（VIP）、美国医学在线（Pubmed）、荷兰医学文献数据库（Embase）及国际循证医学图书馆（Cochrane Library）六大数据库。检索语言为中文和英文；检索时间为各数据库自建库以来至2021年6月1日；采取主题词联合自由词的方式进行检索，中文数据库检索式为：“针灸”OR“针药结合”AND“脑卒中后认知功能障碍”。英文数据库检索式（参考MeSH 医学主题词）为：“Acupuncture Therapy”OR“Acupuncture Therapy”OR“Pharmacoacupuncture Treatment”OR“Treatment， Pharmacoacupuncture” AND “Post-Stroke Cognitive Impairment”。

1.2 纳入标准

研究须符合下列所有标准方可纳入：（1）通过既定检索策略检索出的研究；（2）采用随机对照试验（Randomized Controlled Trial，RCT）设计；（3）对照组为单独应用药物治疗或针灸治疗；（4）观察组在对照组的基础上添加针灸治疗或药物治疗使其形成针药结合疗法；（5）对于同一研究不同语种发布的文献仅纳入1 篇（中文优先）；（6）应用相对权威的评价指标如简易精神状态检查表（Mini-Mental State Examination，MMSE）[11]、蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）[12]评价疗效，有效率计算方式合理（尽量参考指南相关内容制定有效率计算方式）。

1.3 排除标准

排除各数据库中以下类型的文献：（1）诊断标准不明确的文献；（2）试验设计描述不全的文献；（3）干预措施描述不全的的文献；（4）不能提供所应用药品批准文号的文献。

1.4 文献质量评估方法

由于针灸治疗的特殊性，本研究参考Cochrane协作网络风险评估工具[13]制定质量评估细则用于评估文献的质量。从随机过程、分配隐藏、临床医生致盲、研究结果评估与统计分析致盲、结果是否完整、是否存在选择性报告、其他偏倚共7个方面对文献质量进行评估。“是”“否”“未知”分别代表低风险、高风险和中风险。

1.5 资料提取

由本课题组中2名接受过专业培训的科研人员独立提取纳入文献的相关数据，采用NoteExpress 3.2.0 软件对文献进行整理。首先，进行初步筛选，通过阅读文献的标题及摘要，排除明显不符合纳入标准的文献；然后，对较为符合纳入标准的文献进行阅读全文，排除不符合研究标准的文献，文献纳入过程中如果遇到分歧，则通过讨论或交由第三方研究人员进行协助判断。使用预先准备好的资料提取表进行资料提取，提取内容包括：文献基本信息：作者、年份；研究基本信息：样本量、平均年龄及平均病程、干预及对照措施、治疗疗程、结局指标、基线是否一致等。上述过程均由2 名研究者独立完成，若存在异议时，则采用讨论的方式解决，若协商后仍未能解决，将与第3位评价员讨论后决定。

1.6 统计处理

采用Cochrane 中推荐的偏倚风险评估工具对纳入文献进行方法学质量评价。采用RevMan 5.4统计软件对纳入的文献进行Meta 分析与亚组分析。对于文献的异质性进行检验，当I2＜50%时，采用固定效应模型检验；当I2≥50%时，则采用随机效应模型进行检验。应用Stata 15.0 软件对其进行敏感性分析，找出异质性高的原因。应用相对危险度（risk radio，RR）模型分析二分类变量，应用平均差（mean difference，MD）模型分析连续性变量，并应用RevMan 5.4自带的漏斗图生成器进行发表性偏倚检测。将P＜0.05设定为存在统计学差异。

2 结果

2.1 文献检索结果

初步筛选共获得中英文相关文献1182篇，剔除重复及不符合纳入标准的文献，最终纳入11 项研究[13-23]，病例数共计976例，其中，观察组488例，对照组488例。文献检索流程见图1。纳入研究的基本特征见表1。

表1 针药结合治疗脑卒中后认知功能障碍纳入文献的基本特征Table 1 Basic features of the literature on the combination of acupuncture and Chinese medicine in the treatment of PSCI （±s）

表1 针药结合治疗脑卒中后认知功能障碍纳入文献的基本特征Table 1 Basic features of the literature on the combination of acupuncture and Chinese medicine in the treatment of PSCI （±s）

①：神经功能相关量表；②：脑动脉血流动力学指标；③：血清炎症因子；④：不良反应；⑤：神经营养因子；⑥：生活质量评估；⑦：临床有效率；⑧：MMSE评分；⑨：MoCA评分

纳入研究刘爽2021[13]刘红建2020[14]孙远征2011[15]宋书昌2013[16]张小英2018[17]李俊2019[18]李朝健2020[19]王凌飞2018[20]薛善乐2016[21]邓茹2021[22]项蓉2019[23]样本量/例观察组4040366038613964304040对照组4040366038613964304040年龄/岁观察组55.41±4.1261.42±15.6763.6±5.862.50±4.5268.9±4.962.88±9.6359.74±5.4369.33±7.5663±759±362.2±4.6对照组55.67±4.3261.58±15.4964.1±5.563.01±4.6769.5±5.563.15±9.4960.07±5.3271.42±8.6762±860±361.9±4.6疗程/周4 4 4 42个月8 8 10122个月8干预措施观察组益智开窍针法+盐酸多奈哌齐片活血通络汤+针刺治疗安理申+头穴丛刺尼莫地平片+针刺艾地苯醌+方氏头针回阳九针+通窍活血汤丁苯酞胶囊+针刺治疗尼莫地平片+醒脑开窍针刺法多奈哌齐片+智三针治疗尼莫地平片+针刺治疗尼莫地平片+针刺治疗对照组盐酸多奈哌齐片活血通络汤安理申尼莫地平片艾地苯醌回阳九针丁苯酞胶囊尼莫地平篇多奈哌齐片尼莫地平片尼莫地平片结局指标①②③④⑧⑨①③⑤⑥⑨①⑦⑧⑦⑧①⑥⑦⑧①③⑥⑦⑧⑨①②③⑦⑨③⑧⑨⑦⑨①③④⑦⑧⑨⑥⑦⑧伦理委员会批准说明（无编号）说明（无编号）未说明未说明说明（无编号）说明未说明说明（无编号）未说明未说明说明（无编号）

图1 针药结合治疗脑卒中后认知功能障碍文献检索流程图Figure 1 Literature retrival flowchart of acupunctune combined with Chinese medicine in the treatment of PSCI

2.2 文献质量评价

由于针灸治疗的特殊性，针灸相关RCT 不便做盲法，纳入的文献中，有1项研究[18]中提到了分配隐藏，做到了数据收集及分析的盲法，有1项研究[18]提供了伦理审核编号，故李俊2019[18]的综合评分最高。有8 项研究[13，16-22]具体描述了随机方法且方案和数据完整。有3 项研究[14-15，23]并未具体描述随机方法。整体研究水平偏低，容易产生偏倚。结果见图2、图3。

图2 针药结合治疗脑卒中后认知功能障碍偏倚风险评估Figure 2 Risk of bias assessment for PSCI treated with a combination of acupuncture and Chinese medicine

2.3 Meta分析结果

2.3.1 临床有效率

2.3.1.1 临床有效率森林图

纳入的11 项研究中，有8 项研究[15-19，21-23]报道了临床有效率。异质性检验提示，各研究间无异质性（P= 0.78，I2= 0%），采用固定效应模型分析。Meta 分析结果显示：针药结合治疗脑卒中后认知功能障碍的临床总有效率高于单用针灸或药物治疗，差异有统计学意义[RR = 1.25，95%CI（1.16，1.35），Z=5.73（P＜0.00001）]。结果见图4。

图4 针药结合治疗脑卒中后认知功能障碍临床有效率的Meta分析森林图Figure 4 Meta-analysis forest plot of the clinical efficacy rate of acupuncture combined with Chinese medicine in the treatment of PSCI

2.3.1.2 临床有效率漏斗图

采用漏斗图对森林图结果进行发表性偏倚检测，结果显示：漏斗图中两侧接近对称，发表性偏倚存在的可能性较小。结果见图5。

图5 针药结合治疗脑卒中后认知功能障碍临床有效率漏斗图Figure 5 Funnel chart of the clinical efficacy of acupuncture combined with Chinese medicine in the treatment of PSCI

2.3.2 MMSE评分

2.3.2.1 MMSE评分森林图

纳入的11项研究中，有8项研究[13，15-18，20，22-23]采用MMSE 评分进行评估。异质性检验提示，各研究间异质性高（P=0.0003，I2=74%），故采用随机效应模型分析。Meta 分析结果显示：针药结合治疗脑卒中后认知功能障碍的MMSE 评分优于单用针灸或药物治疗，差异有统计学意义[MD =2.86，95%CI（2.01，3.71），Z=6.60]，说明观察组综合疗效高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.00001）。结果见图6。

图6 针药结合治疗脑卒中后认知功能障碍简易精神状态（MMSE）评分的Meta分析森林图Figure 6 Meta-analysis forest plot of MMSE scores for PSCI treated with acupuncture combined with Chinese medicine

2.3.2.2 MMSE评分异质性来源分析

由于MMSE 评分的异质性较强，故对其进行敏感性分析。结果发现，王凌飞2018[20]和邓茹2021[22]的研究为异质性的主要来源。通过阅读发现其研究对象为轻度认知功能障碍患者，与其余6项研究相比较，王凌飞2018[20]和邓茹2021[22]的研究患者病情较轻，导致观察组与对照组差别过大，因此产生异质性。结果见图7。通过亚组分析结果也验证了这一点，当将王凌飞2018[20]和邓茹2021[22]的研究独立分组时，2组的I2=0。结果见图8。

图7 针药结合治疗脑卒中后认知功能障碍简易精神量表（MMSE）评分敏感性分析结果Figure 7 Sensitivity analysis result of MMSE scores for PSCI treated with acupuncture combined with Chinese medicine

图8 针药结合治疗脑卒中后认知功能障碍简易精神量表（MMSE）亚组分析森林图Figure 8 Forest plot of MMSE subgroup analysis for PSCI treated with a combination of acupuncture and medicine

2.3.3 MoCA评分

2.3.3.1 MoCA评分森林图

纳入的11 项研究中，有7 项研究[13-14，18-22]报道了MoCA评分。异质性检验提示，各研究间异质性高（P=0.005，I2=67%），故采用随机效应模型分析。Meta 分析结果显示：针药结合治疗脑卒中后认知功能障碍的MoCA评分优于单用针灸或药物治疗，差异有统计学意义[MD = 2.56，95%CI（1.77，3.34），Z= 6.39]，说明观察组综合疗效高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.00001）。结果见图9。

图9 针药结合治疗脑卒中后认知功能障碍蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评分的Meta分析森林图Figure 9 Meta-analysis forest plot of MoCA scores for PSCI treated with a combination of acupuncture and Chinese medicine

2.3.3.2 MoCA评分异质性来源分析

由于MoCA评分的异质性较强，故对其进行了敏感性分析。结果发现，异质性来源为文献[19]，通过阅读文献发现，此文献的研究是唯一一个应用丁苯酞胶囊治疗的RCT。丁苯酞仅推荐用于缺血性脑卒中，缺乏治疗出血性脑卒中的证据，我们推测是此原因导致本研究产生异质性。结果见图10。亚组分析结果也印证了这一点。将文献研究[19]单独分组后，其余研究的I2=2%，提示异质性极低。

图10 针药结合治疗脑卒中后认知功能障碍蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评分敏感性分析Figure 10 Sensitivity analysis of MoCA scores for PSCI treated with a combination of acupuncture and Chinese medicine

2.3.4 不良反应

纳入的研究中仅有2 项研究[13，22]详细描述了不良反应的发生情况，样本量过少，因此未做森林图。刘爽2021[13]的研究结果显示，观察组的不良反应发生率为12.5%，多于对照组的5%。邓茹2021[22]的研究结果显示，观察组的不良反应发生率为7.5%，多于对照组的22.5%。仍需要更多研究判断针药结合的不良反应。

3 讨论

脑卒中后认知功能障碍（PSCI）患者多因久病而病机虚实夹杂，常为本虚标实，其病位在脑。中风之后，脑络被风痰之邪闭阻，脑内气血津液不得输布，或因正气过于虚弱，不能濡养清窍导致PSCI。中医临床上常用针药结合的方法治疗PSCI。现代研究表明，针灸具有抗细胞凋亡的作用[24]，可以抑制神经系统疾病中脑细胞的凋亡，以达到治疗的目的。本研究发现，针药结合治疗PSCI 的效果优于单用针刺或单用药物，其疗效主要体现在改善认知能力方面。目前，针对PSCI 的治疗，主要方案是营养脑神经相关的药物[9]。有研究发现，针刺可以通过释放脑源性神经营养因子的方式改善海马突触的可塑性，达到改善认知功能的目的[25]，与目前临床上治疗PSCI 的思路相同。因此，有研究者推测针灸和药物共同应用可以发挥协同的作用。

本次研究共纳入11 篇RCT 文献，共976例患者，结果显示：针药结合的治疗方案在临床疗效、改善MMSE评分、提升MoCA评分方面均优于单用针灸或药物。由于报道安全性指标的研究较少，安全性方面仍有待探究，就目前的证据来看，安全性与单用针灸或药物接近。

本次纳入的研究均未提及《赫尔辛基宣言》[26]，仅有1项研究[18]提及盲法，随机方式过于简单，说明目前阶段针药结合治疗PSCI 的临床试验水平不高。本研究所纳入的文献中，纳入的病例数过少，最多仅为128例。治疗方案统一性不够，选穴多样，治疗时间缺乏统一性。PSCI 病程长，易反复，纳入的文献研究均无随访数据。

本研究发现，不同的针刺方案结合不同的药物均可以产生较好的临床疗效，可以通过更多的临床研究去探究最佳针刺方案与药物方案，通过不同的治疗周期，寻找针灸与药物干预在PSCI 病程中的量效关系。也可进一步发挥中医辨证体系的优势，针对不同人群进行研究。有待进一步进行多中心、大样本、高质量的研究，为针灸在临床上的推广获得更多的证据。

综上所述，针药结合治疗PSCI 在提高临床疗效、改善MMSE评分、提升MoCA评分方面均优于单用针灸或药物，但由于纳入研究的方法学质量较低，仍需进一步研究去验证其疗效。安全性方面，由于纳入文献中安全性相关报道较少，尚不能得出结论。