真武汤加减联合盐酸纳美芬对老年脓毒性休克患者血流动力学及免疫功能的影响

彭 艳，肖 飞

(1.解放军南部战区总医院，广东 广州 510010；2.南方医科大学南方医院，广东 广州 510500)

脓毒性休克可由外科手术、重度创伤、严重感染及其他重症炎症等多种因素诱发，病原微生物及其毒素侵入血液系统，损伤机体免疫，引发全身炎症反应综合征，甚至引起多系统、多器官衰竭，导致患者死亡[1]。老年脓毒性休克的发病率及病死率均较高[2]。目前临床常采用抗感染、脱水、纠正休克、清创、营养支持、护脑等措施缓解老年脓毒性休克患者的症状，但疗效并不理想。中医药在治疗脓毒性休克方面积累了丰富的经验[3]。真武汤源自《伤寒杂病论》，主治阳虚水泛证，具有温阳利水之功效[4]。基于此，本研究探讨真武汤加减联合盐酸纳美芬对老年脓毒性休克患者血流动力学及免疫功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取解放军南部战区总医院2020年1月至2021年11月收治的82例老年脓毒性休克患者为研究对象，采用前瞻性随机研究，按照随机数字表法分为对照组和研究组，每组41例。研究组男19例，女22例；年龄61～79岁，平均(67.32±12.09)岁；病因：尿路感染7例，血液感染18例，腹腔感染10例，肺部感染6例；既往病史：肝肾疾病17例，慢性肺病11例，肝肾疾病29例。对照组：男18例，女23例；年龄61～78岁，平均(67.27±12.02)岁；病因：尿路感染6例，血液感染17例，腹腔感染11例，肺部感染7例；既往病史：肝肾疾病16例，慢性肺病12例，肝肾疾病26例。两组一般资料比较差异无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。西医诊断标准：根据《中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南》[5]制定诊断标准：①年龄≥60岁，就诊于急诊且6 h内确诊为感染，同时诊断为难治性低血压(经治疗后血压并未恢复正常)或全身炎性反应综合征，平均收缩压<90 mmHg或动脉压<65 mmHg；②血乳酸水平≥4 mmol/L；③1 h内静脉补液量达1 L以上。中医诊断标准：根据《中药新药临床研究指导原则》[6]制定阳虚水泛证的诊断标准。主症：神志昏迷、肢体沉重或浮肿、大汗淋漓、上气急促短暂；次症：精神不振、纳呆或便溏、腰脊酸软、呼吸微小薄弱；舌脉：舌质淡胖、有齿痕，脉沉迟无力。病例纳入标准：符合上述诊断标准者；肝功能、肌酸激酶正常；可配合服用中药者；均知情同意并签订知情同意书者。排除标准：因各种原因无法鼻饲或口服药物的患者；服药后肝功能、肌酸激酶进行性增高者；病历资料不完整者；入院7 d内死亡或转院者；存在精神障碍，无法配合治疗者；合并急性脑梗死、脑出血或恶性肿瘤者；严重肾功能不全者；严重凝血功能障碍者；伴传染性疾病者或其他疾病终末期者；存在出血等倾向者。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组：根据《脓毒症与脓毒性休克管理指南(2016年)》给予有效的纠正水电解质与酸碱失衡、维持有效循环血容量、保护重要脏器功能、积极处理原发疾病、控制血糖、抗感染等常规治疗[7]。在上述治疗的基础上给予盐酸纳美芬(国药准字191024)静脉注射，50 ml 0.9%氯化钠溶液中加入0.5 mg盐酸纳美芬，以0.7 μg/(kg·h)持续泵入，1次/d。

1.2.2 研究组：在对照组治疗的基础上给予真武汤加减治疗。真武汤组方：人参、生姜、茯苓各20 g，熟附子、炒白芍、炒白术各15 g。辨症加减：阴盛阳衰而下利甚者，去白芍加干姜15 g；水寒射肺而咳者，加干姜、细辛、五味子各15 g；水寒犯胃而呕者，加生姜至20 g，吴茱萸15 g。

1.3 观察指标 ①中医证候积分：观察两组治疗前后中医证候积分，根据《中药新药临床研究指导原则》[6]制定评分标准，根据神志昏迷、肢体沉重或浮肿、大汗淋漓、上气急促短暂等严重程度将其分为无、轻度、中度及重度，评分为0～6分；根据精神不振、纳呆或便溏、腰脊酸软、呼吸微小薄弱严重程度将其分为无、轻度、中度及重度，评分为0～3分，得分越高表示症候越严重。②血流动力学指标：采用CSM3000无创血流动力学监测仪以心阻抗法检测两组患者治疗前后心率(Heart rate，HR)、平均动脉压(Mean arterial pressure,MAP)、心输出量(Cardiac output,CO)、每搏输出量(Stroke volume,SV)、射血前期时间(Preejection time，PEP)。③炎症因子：比较两组治疗前后炎症因子水平，抽取患者空腹静脉血5 ml离心后取上清液，采用酶联免疫吸附法检测前降钙素(Precalcitonin，PCT)、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、白细胞介素-6(Interleukin，IL-6)、肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平。④免疫功能：比较两组治疗前后免疫功能。抽取患者空腹静脉血5 ml离心后取上清液，采用流式细胞仪分析CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。

1.4 疗效标准 根据《中药新药临床研究指导原则(2002试行)》[6]制定疗效标准。显效：生命体征平稳，神志昏迷、肢体沉重或浮肿等临床症状明显改善；有效：生命体征基本平稳，神志昏迷、肢体沉重或浮肿等临床症状有所改善；无效：生命体征不平稳，神志昏迷、肢体沉重或浮肿等临床症状无改善或加重。总有效率=显效率+有效率。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 见表1。治疗后，研究组总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 两组临床疗效比较[例(%)]

2.2 两组治疗前后中医证候积分比较 见表2。治疗前，两组神志昏迷、肢体沉重或浮肿、大汗淋漓、上气急促短暂、精神不振、纳呆或便溏、腰脊酸软、呼吸微小薄弱证候积分比较，差异无统计学意义(均P>0.05)；治疗后，两组以上中医证候积分均较治疗前降低，差异有统计学意义(均P<0.05)；组间比较，研究组以上中医证候积分低于对照组，差异有统计学意义(均P<0.05)。

表2 两组治疗前后中医证候积分比较(分)

2.3 两组治疗前后血流动力学指标比较 见表3。治疗前，两组HR、MAP、CO、SV、PEP水平比较，差异无统计学意义(均P>0.05)；治疗后，两组HR水平较治疗前下降，MAP、CO、SV、PEP水平均较治疗前升高，差异有统计学意义(均P<0.05)；组间比较，研究组HR水平低于对照组，MAP、CO、SV、PEP水平高于对照组，差异有统计学意义(均P<0.05)。

表3 两组治疗前后血流动力学指标比较

2.4 两组治疗前后炎症因子水平比较 见表4。治疗前，两组PCT、CRP、IL-6、TNF-α水平比较，差异无统计学意义(均P>0.05)；治疗后，两组PCT、CRP、IL-6、TNF-α水平较治疗前下降，差异有统计学意义(均P<0.05)；组间比较，研究组PCT、CRP、IL-6、TNF-α水平低于对照组，差异有统计学意义(均P<0.05)。

表4 两组治疗前后炎症因子水平比较

2.5 两组治疗前后免疫功能指标比较 见表5。治疗前，两组CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比较，差异无统计学意义(均P>0.05)；治疗后，两组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平较治疗前升高，CD8+水平较治疗前水平降低，差异有统计学意义(均P<0.05)；组间比较，研究组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于对照组，CD8+水平低于对照组，差异有统计学意义(均P<0.05)。

表5 两组治疗前后免疫功能指标比较

3 讨 论

脓毒性休克即脓毒症引发的休克，由于大部分脓毒症休克患者伴器官功能衰竭，故病死率极高[8]。近年来，老年脓毒性休克的发病率持续升高。随着诊疗技术的不断进步，老年脓毒性休克的诊治逐渐规范化，但受细菌耐药等因素的影响，脓毒症休克的发病率及病死率仍居高不下，其治疗仍面临严峻的挑战。因此，如何有效治疗老年脓毒性休克仍是临床研究的重点。

中医学根据脓毒性休克的临床症状，将其归属于“厥证”“脱证”等范畴，该病病因病机较为复杂，与常见的六淫、毒物、金刃、虫兽、戾气等有关，最常见的证素为腑实证、阴虚证、气脱证、气虚证、亡阳证、亡阴证、邪毒证、火热证，以神识改变、神昏、高热、肢体沉重或浮肿为主要临床症状，其病机为邪毒侵入，正邪交争，耗伤正气；另外，脾阳虚则难以运化水液，肾阳虚则水不化气则水湿内停；水湿泛溢于四肢则肢体浮肿或四肢沉重疼痛；水湿中阻则清阳不升，则头眩[9]。因此，本病主要治则为温阳利水。真武汤以熟附子为君药，熟附子首载于《神农本草经》，可回阳救逆、补火助阳、化气行水暖脾、温运水湿[10]；臣以人参、白术、茯苓，其中人参首载于《神农本草经》，可益气健脾、大补元气、调荣养卫[11]；《神农本草经》中记载白术：“术，味苦温，主风寒湿痹死肌，痉疸，止汗，除热，消食，作煎饵”；《医学启源》曰其：“除湿益燥，和中益气，温中，去脾胃中湿，除胃热，强脾胃……”，可健脾益气、燥湿利水[12]；茯苓首载于《神农本草经》，《本草纲目》曰：“茯苓气味淡而渗，其性上行，生津液，开腠理，滋水源而下降，利小便”，可健脾宁心、利水渗水[13]。佐以生姜、白芍，生姜可温散，助附子温阳散寒，助白术、茯苓宣散水湿；《别录》中记载白芍：“通顺血脉，缓中，散恶血，逐贼血，去水气，利膀胱，大小肠，消痈肿，治时行寒热，中恶腹痛，腰痛”，可养血调经、柔肝止痛、敛阴止汗，且可防止附子燥热伤阴[14]。诸药合用共达回阳救逆、补火助阳、健脾益气、燥湿利水、调经活络之功效。

李梅玲等[9]研究指出，中医辨证施治联合标准集束化方案可有效提高脓毒性休克患者临床疗效。黄亚秀等[15]研究证实，中药汤剂可有效减轻脓毒性休克患者炎症反应，提高中医证候疗效。本研究结果显示，治疗后，研究组总有效率高于对照组，研究组神志昏迷、肢体沉重或浮肿、大汗淋漓、上气急促短暂、精神不振、纳呆或便溏、腰脊酸软、呼吸微小薄弱证候积分低于对照组，提示真武汤加减联合盐酸纳美芬可提高老年脓毒性休克患者疗效，降低中医证候积分。脓毒症患者休克的重要发病机制包括血流动力学异常，动脉系统病理性扩张，体循环阻力降低，循环血量不足，组织及器官灌注失衡影响细胞代谢功能，导致多器官损伤[16]。故血流动力学指标是老年脓毒性休克患者的重要指标之一。本研究结果显示，治疗后，研究组HR水平低于对照组，MAP、CO、SV、PEP水平高于对照组，提示真武汤加减联合盐酸纳美芬可有效调节老年脓毒性休克患者血流动力学指标。

PCT、CRP、IL-6、TNF-α是机体重要的炎症因子，PCT属于降钙素的前体多肽，包括N端残基片段、降钙蛋白及降钙素，由116个氨基酸组成，其在正常人机体内水平极低，当机体发生感染时，其水平明显升高[17]；CRP是一种急性时相反应蛋白，当机体处于外科手术、感染、炎症及创伤状态时，其水平迅速升高；IL-6属于多功能糖蛋白，是主要的促炎细胞因子，其能够促使T细胞活化，产生抗体，释放肾上腺皮质激素，刺激机体造血和凝血，引发急性期反应，其水平越高则表示患者感染越严重。TNF-α是激活细胞因子级联反应的早期关键因素，能够促使一系列相关炎症的产生。本研究结果显示，治疗后，研究组PCT、CRP、IL-6、TNF-α水平低于对照组，提示真武汤加减联合盐酸纳美芬可有效降低老年脓毒性休克患者PCT、CRP、IL-6、TNF-α水平，从而缓解病情，促进患者康复。其原因可能如下：熟附子具有强心、抗心律失常、抗炎镇痛、提高免疫力等作用，对多种危急重症疗效显著[10]；人参具有抗疲劳、耐缺氧、抗衰老、增强机体免疫力和提高记忆力等作用[11]；生姜具有抗血小板聚集、升压、降血脂、抗炎、保护胃黏膜、抗溃疡和利胆保肝等多方面的药理作用[18]；茯苓具有免疫调节、利尿、保肝、抗氧化、抗病毒肿瘤等药理作用[13]；白芍具有抗炎、镇痛、保肝、调节免疫、抗抑郁等作用[14]；白术具有抗肿瘤、抗炎、调节消化系统等药理作用[19]。

T淋巴细胞亚群是重要的免疫活性细胞，与细胞免疫及免疫应答密切相关，T淋巴细胞亚群是反映脓毒性休克的重要指标[20]。本研究结果显示，治疗后，研究组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于对照组，CD8+水平低于对照组，提示真武汤加减联合盐酸纳美芬可有效调节老年脓毒性休克患者CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。但由于本研究所纳入样本量较少，后期应扩大样本量，进一步证实本研究结果。

综上所述，真武汤加减联合盐酸纳美芬可有效降低老年脓毒性休克患者中医证候积分，调节血流动力学指标，减轻炎症反应，调节免疫功能，提高疗效。