恩替卡韦联合富马酸替诺福韦治疗活动性乙型肝炎肝硬化的效果分析

宣王益，陈乔，伍竹君，邱奕，胡耀元，陈宇，胡爱荣

慢性乙型病毒性肝炎（CHB）是临床上常见的一种病毒性肝炎类型，患者受乙型肝炎病毒（HBV）感染，在病毒长期作用下，患者易发生乙型肝炎肝硬化[1]。抗病毒治疗是临床治疗乙型肝炎肝硬化的主要手段，恩替卡韦、富马酸替诺福韦均属当前一线抗病毒药物，初治患者多为单药治疗。本文拟探讨恩替卡韦联合富马酸替诺福韦治疗活动性乙型肝炎肝硬化的效果，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2019 年1 月至2021 年3 月中国科学院大学宁波华美医院及宁波市镇海区中医医院收治的活动性乙型肝炎肝硬化患者100 例，纳入标准：（1）经症状观察及实验室检查确诊为活动性乙型肝炎肝硬化；（2）年龄≥18岁；（3）近6 个月未接受抗病毒治疗；（4）神志保持清醒，配合治疗。排除标准：（1）既往对本研究中所用药物有过敏史者；（2）伴有意识障碍及精神障碍者；（3）合并严重肾功能不全者；（4）合并恶性肿瘤者；（5）合并糖尿病及高血压者。研究获得中国科学院大学宁波华美医院及宁波市镇海区中医医院医学伦理委员会审核批准，患者及家属均签署知情同意书。按照随机数字表法将患者分为对照组与观察组，各50 例。对照组男27 例，女23 例；年龄20 ～84 岁，平均（52.3±12.5）岁；病程为3 个月至2 年，平均（1.19±0.38）年。观察组男29 例，女21例；年龄21 ～85 岁，平均（52.7±12.4）岁；病程为3个月至2年，平均（1.14±0.37）年。两组患者年龄、性别比及病程差异均无统计学意义（均P ＞0.05），研究有可比性。

1.2 方法 对照组予口服恩替卡韦（中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字：H20052237，规格：0.5 mg×7 s）治疗，1次/d，0.5 mg/次，持续治疗6 个月。观察组予口服恩替卡韦及富马酸替诺福韦二吡呋酯（晴众，正大天晴药业集团，国药准字：H20173303，产品规格：300 mg×30 s）治疗，恩替卡韦给药方法与对照组一致；富马酸替诺福韦口服，1 次/d，300mg/次，持续治疗6 个月。

1.3 观察指标 比较两组HBV-DNA转阴率、乙型肝炎E抗原（HBeAg）转阴率、肝功能指标、肝储备功能评分、免疫功能指标（CD3+及CD4+/CD8+）、睡眠状况指标、生活质量评分及不良反应发生率。

肝功能指标包括天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、血清胆汁酸（TBA）及总胆红素（TBIL），其中AST及ALT采用酶联免疫吸附法，TBA及TBIL 采用免疫比浊法检测。肝储备功能评分采用Child-Pugh 评分评估，睡眠状况采用匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）量表评估[2]，生活质量评分采用生活质量评定简表（WHOQOL-BREF）评估[3]。

1.4 统计方法 数据采用SPSS 22.0 软件分析，计量资料采用均数±标准差表示，采用t 检验；计数资料采用2检验。P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 HBV-DNA 及HBeAg 转阴率比较

经治疗，对照组HBV-DNA 转阴率62.00%（31/50），HBeAg 转阴率26.00%（13/50）；观察组HBV-DNA转阴率80.00%%（40/50），HBeAg转阴率46.00%（23/50）；观察组HBV-DNA 及HBeAg 转阴率均高于对照组（2=3.93、4.34、，均P ＜0.05）。

2.2 肝功能指标及Child-Pugh 评分比较 治疗前，两组ALT、AST、TBA、TBIL 及Child-Pugh 评分差异均无统计学意义（t≤1.02，均P ＞0.05）；治疗后，两组上述指标均较治疗前降低（t≥2.67，均P ＜0.05），且观察组均低于对照组（t≥2.33，均P ＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后肝功能指标及Child-Pugh 评分比较（ =50）

2.3 免疫功能指标比较 治疗前，两组CD3+及CD4+/CD8+差异均无统计学意义（t≤1.20，均P＞0.05）；治疗后，两组CD3+及CD4+/CD8+均增高（t≥4.25，均P ＜0.05），且观察组均高于对照组（t≥3.69，均P ＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后免疫功能指标比较（ =50）

2.4 睡眠状况指标比较 治疗前，两组入睡潜伏期、实际睡眠时长及PSQI评分差异均无统计学意义（t≤0.78，均P ＞0.05）；治疗后，两组入睡潜伏期均降低，实际睡眠时长均延长，PSQI评分均降低（t≥4.21，均P＜0.05），且观察组入睡潜伏期更短，实际睡眠时更长，PSQI 评分更低（t≥3.07，均P ＜0.05）。见表3。

表3 两组睡眠状况指标比较（ =50）

2.5 生活质量评分比较 治疗前，两组生活质量评分中4 项评分差异均无统计学意义（t≤0.86，均P ＞0.05）；治疗后，两组生活质量评分均增高，且观察组更高（t≥5.17，均P ＜0.05）。见表4。

表4 两组治疗前后生活质量评分比较（ =50） 分

2.6 不良反应情况 观察组发生腹胀2例，恶心1 例；对照组发生头晕1 例，腹泻1 例；两组不良反应发生率差异无统计学意义（2=0.21，P ＞0.05）。

3 讨论

CHB 是我国常见的传染性疾病[4-5]，发病后患者往往会出现恶心、乏力、腹痛及肝区疼痛等症状，其病程漫长，病情反复发作，患者需接受及时治疗，以免病情继续进展而导致肝功能损伤加重，发展为肝硬化[6]。

抗病毒治疗是临床上治疗CHB 的主要手段，可对HBV-DNA 的复制进行有效抑制，达到控制病情的目的。由于乙型肝炎肝硬化的发生与HBV 感染密切相关，故针对乙型肝炎肝硬化也应采用抗病毒药物进行治疗[7]。恩替卡韦及富马酸替诺福韦均是临床上治疗CHB的常用抗病毒药物，恩替卡韦是一种鸟嘌呤核苷酸类似物，已经被《慢性乙肝肝炎防治指南》指定为治疗乙型肝炎肝硬化的首选药物之一。其可有效的抑制HBV 内含有的三磷酸脱氧鸟嘌呤，从而削弱逆转录酶的活性，并能起到减轻肝脏纤维化程度以及改善肝功能等作用[8]；它对HBV多聚酶的活性有促进作用，可产生前基因组中mRNA 的逆转录负链，形成HBV-DNA 正链[9]。

富马酸替诺福韦是一种新型的核苷酸类似物，于2009 年首次被欧美批准用于治疗CHB，可通过对血清氨基酸转移酶的活性进行抑制，阻断HBV的复制，发挥抗病毒作用。由于富马酸替诺福韦在临床上的应用范围不够广泛，该药物当前的耐药风险相对较低，其抗病毒作用未受到影响，针对其耐药性低这一点，临床上常推荐将富马酸替诺福韦应用于拉米夫定、恩替卡韦等耐药的CHB 患者中[10]。

本研究结果显示，治疗后，观察组HBV-DNA及HBeAg转阴率均高于对照组（均P ＜0.05），肝功能指标及Child-Pugh 评分均低于对照组（均P ＜0.05），CD3+及CD4+/CD8+水平高于对照组（均P＜0.05），睡眠状况指标好于对照组（均P ＜0.05），生活质量评分均高于对照组（均P ＜0.05），两组不良反应发生率差异无统计学意义（P ＞0.05）。这表明在恩替卡韦基础上联用富马酸替诺福韦不会增加药物不良反应，安全可靠。

综上所述，恩替卡韦联合富马酸替诺福韦治疗活动性乙型肝炎肝硬化效果好，可改善患者肝功能，提升睡眠质量及生活质量水平，且安全性良好。