374例严重药品不良反应回顾性分析

李越然，许慧芳，杨小骏，汪 盛，彭 静，栾家杰

(皖南医学院弋矶山医院临床药学与药事管理科，安徽 芜湖 241001)

我国《药品不良反应报告和监测管理办法》第81号文对药品不良反应的定义是合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应[1]，此定义表明药品不良反应是药品的固有特性，任何药物均有可能引起不良反应。根据说明书是否有记载及严重程度将药品不良反应分为新的一般、新的严重的、严重的和一般的。严重的药品不良反应(serious adverse drug reaction，SADR)指因使用药品引起以下损害情形之一的反应：导致死亡；危及生命；致癌、致畸、致出生缺陷；导致显著的或永久的人体伤残或器官功能损伤；导致住院或住院时间延长；导致其他重要医学事件，如不进行治疗可能出现上述所列情况的[2-3]。在临床用药过程中，发生SADR的机率较低，但是一旦发生，将对患者的身体健康损害较大，因此，医院应重点监测SADR，并对出现此类反应的药物在使用时，重点观察患者用药反应。本文结合皖南医学院弋矶山医院(以下简称“我院”)用药情况，对2018～2019年上报国家药品不良反应监测系统的374例SADR报告进行回顾性统计分析，了解我院SADR发生的特点和规律，为降低临床SADR的发生提供参考，指导临床合理用药，保障临床用药安全。

1 资料与方法

1.1 一般资料登录“国家药品不良反应监测报告系统”，收集我院2018年1月至2019年12月上报至国家药品不良反应监测中心的药品不良反应数据报表。

1.2 方法采用回顾性分析统计法，从已收集的药品不良反应数据中筛选出严重的药品不良反应，利用EXCEL对SADR报告的患者年龄、性别、涉及的药品种类、给药途径、累及器官或系统、临床表现及不良反应转归情况等方面进行分析。

1.3 统计方法所有计数数据以例(n)及百分率(%)表示。

2 结果

2.1 ADR报告分析2018年1月至2019年12月我院共上报至国家药品不良反应监测中心2333份ADR报告，其中SADR共374例，2018年上报153例，2019年上报221例。发生SADR的损害情形以导致患者住院或者住院时间延长为主，占总SADR的54%，导致其他重要医学事件占比41%，导致显著的或永久的人体伤残或器官功能损伤占5%，未见导致死亡、危及生命或致癌、致畸、致出生缺陷等现象。

2.2 发生SADR的患者性别与年龄分布在收集的374例SADR报表中，女性191例(占比51.06%)，男性183例(占比48.94%)，男女发生SADR比例约为1∶1。发生SADR的患者最小年龄3岁，最大年龄87岁，平均年龄(54.40±17.58)岁，其中以年龄>45岁患者为主，占75%。具体患者信息分布见表1。

表1 发生SADR患者的性别与年龄分布

2.3 SADR给药途径方式分布在收集的374例SADR中，以口服给药和静脉滴注给药导致的SADR为主，分别占比55.88%(209例)和36.10%(135例)；其他给药途径导致的SADR依次为皮下注射所致19例(占比5.08%)；静脉注射所致7例(占比1.87%)；泵内注射所致2例(占比0.53%)；皮内注射与鞘内注射所致SADR各1例(占比0.27%)。

2.4 发生SADR的药品种类及分布根据第18版《新编药物学》的药品品种分类，在收集的374例SADR中，共涉及144个药品，11个药品种类，其中位居前三的药品品种分别是内分泌系统用药(占比23.26%)、抗感染药(占比22.46%)和抗肿瘤药(占比19.52%)，具体其他药品种类与构成比见表2。

表2 SADR涉及药品种类及分布

2.5 发生SADR累及器官/系统及具体临床表现374例SADR中，有部分药品不良反应累及多个器官或系统，因此共累及损害器官或系统389例次，多于报告病例数。其中以皮肤及其附件损害位居第一位，共117例次，占比30.08%，其次是胃肠系统损害，占比16.71%。其他损害信息详见表3。

表3 SADR累及器官或系统及主要临床表现

3 讨论

3.1 SADR的发生与患者性别、年龄的关系由表1可知，在收集的374例SADR报表中，女性例数稍多于男性，但是在比例上并无明显差异。从年龄层面来看，发生SADR的患者最小年龄3岁，最大年龄87岁，年龄在45岁以上的患者发生SADR的比例较大，占总体75%，且随着年龄的增长，SADR发生的比例也随之增加，这与文献报道结果一致[4-5]，这可能与45岁以上的老年患者，随着年龄增长，身体各项系统或功能呈“下坡趋势”，机体机能逐渐减退等原因有关，如肝肾功能减退，服用药物后，药物在体内代谢、消除速率降低，导致药物在体内蓄积，容易发生药物不良反应；同时，这个年龄阶段是各种疾病高发阶段，导致老年患者基础疾病较多，服用药品品种、数量相对增多，增加SADR发生的概率；另外，老年患者由于记忆功能降低，服用药物依从性降低等，均会增加SADR发生率[6]。因此，医师或临床药师要密切关注老年患者用药情况，医师应根据患者病理生理特征及具体情况开具药物，实现个体化用药方案；药师应为患者提供全面的用药指导及用药监护，确保患者用药安全，避免药物不良反应发生。

3.2 SADR与药物给药途径的关系在收集的374例SADR中，引发SADR的主要途径是口服给药方式，其次是静脉滴注给药方式，这与吴文利等人的研究结果一致[7]。口服给药导致不良反应可能与药物本身有关，药品刺激性较大，口服后对肝脏、胃肠等有一定的刺激或损害[8]。静脉滴注是临床住院患者较常见的给药途径，药物有效成分或杂质经过静脉给药，直接进入人体血液循环，血药浓度较高、滴注速度过快以及药品配置时间过长导致药物变性等均会导致SADR的发生[9-10]。另外，可能与医护人员的工作失误有关，如医生在开具处方时，医嘱不清晰；病区护士在给患者调配药物时，未及时发现药物之间的配伍禁忌；医护沟通不到位，护士没有理解医生的用药交待；药师对患者用药宣教或指导的缺乏等原因。也可能与患者服用药物的依从性有关，如自行加减或停用药品，导致病情反复或引起严重的不良反应。大部分文献证实[2,5,11]静脉滴注给药途径是导致SADR的主要方式，应注意掌握静脉给药的指证，遵循“能口服不静滴”原则，把握正确的静脉滴注速度与浓度等。但是，口服给药也需要重点关注，对于有刺激性的药品，若不受食物影响，建议可以饭后服用，并且药师要进行正确的用药教育与监护，确认患者掌握正确的用药时间、剂量等。

3.3 涉及SADR的药品种类发生SADR主要药品是内分泌系统用药和抗感染药，内分泌系统用药居于首位可能与我院内分泌科患者居多有关，且大部分属于中老年患者[12]。发生SADR的药品主要是胰岛素与口服降糖药，这可能与药物剂量或药物之间存在相互作用有关，如注射胰岛素时剂量偏高，则可能由于低血糖导致严重的不良反应[13]。抗感染药发生SADR的主要药品有青霉素类和头孢类，其可能与它自身结构有关，其化学结构中含有的β-内酰胺环，在降解过程中，容易诱发变态反应[14-15]，并且由于此类抗菌药在临床应用的比较广泛，所以更容易发生ADR，因此对其不良反应的监测一直受到重点关注。不管是内分泌系统用药还是抗感染药物等，医疗机构应该按照国家对药品管理的有关要求，监测药品使用的适宜性、规范性，保证临床合理用药。

3.4 SADR累及器官或系统及临床表现由表3的数据分析可知，374例SADR中累及多个器官或系统，其中以皮肤及附件损害和胃肠系统损害为主。皮肤及附件损害主要临床表现为皮疹、瘙痒、荨麻疹，胃肠系统损害主要表现为呕吐、消化道出血、恶心、腹泻等症状。这两种器官或系统损害在临床易于发现与诊断，而对于血液系统或心血管系统等的ADR发生，临床表现无法直观判断，需要借助实验室检测或影像学等手段辅助诊断ADR的发生，因此，临床医务人员应对能够引起隐密性系统损害的药物重点监测，及时发现潜在的不良反应。

综上所述，SADR的发生与诸多因素有关，如患者自身情况、给药剂量与给药途径、药物之间存在的相互作用等。虽然，SADR在临床发生的机率相对较低，但是一旦发生，其损害的器官或系统涉及广泛、危害性极大，加重患者的经济负担，影响预后，同时造成医疗资源的浪费。为了预防和避免SADR的发生，临床医生为患者选择治疗方案时，应充分考虑患者的个体情况，结合药物的说明书、适应症及ADR等方面，选择个体化治疗方案，既要考虑疗效，也要考虑是否会引起不良反应的发生。另外，目前临床医生和护士对ADR的监测及上报意识非常薄弱，医院应加深医护人员对ADR的认知和防范，加强其对ADR监测工作的重视，积极开展ADR的监测工作，以利于及时发现ADR的发生，避免以后类似不良反应的发生，从而保证患者用药安全。