MTHFR C677T基因多态性与高血压患者血脂水平相关性研究

张东亮，鲁大胜，贺常萍

(1.皖南医学院 研究生学院，安徽 芜湖 241002；2.皖南医学院第二附属医院 心血管内科,安徽 芜湖 241000)

高血压患者常伴随高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia，HHcy)[1]。HHcy被认为与机体的高氧化应激水平有关，高氧化应激状态导致的脂质代谢紊乱引起血脂水平异常,是导致心脑血管损害等多种疾病的重要因素之一[2]。患者血清同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平的影响因素较多，亚甲基四氢叶酸还原酶(methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR)C677T基因多态性是其重要影响因素，而关于高血压患者MTHFR C677T基因多态性与血脂关系的研究结论不一致[3-4]。本研究旨在探讨高血压患者MTHFR基因多态性与血脂水平的关系，为心脑血管疾病的一、二级预防提供新思路。

1 资料和方法

1.1 研究对象 选取2020年1～6月皖南医学院第二附属医院收治的高血压患者275例。所有患者依MTHFR C677T基因多态性检测结果分为CC组(80例)、CT组(139例)和TT组(56例)。纳入标准：符合2018年《中国高血压防治指南》制定的高血压诊断标准。排除标准：①入院时服用叶酸；②入院时服用降脂药物；③合并严重感染性疾病；④合并肝肾功能不全以及内分泌疾病；⑤合并肿瘤者。

1.2 观察指标 基线资料：患者性别、年龄、吸烟史、体质量指数(BMI)。临床指标：Hcy、总胆固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(Triglyceride，TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、尿酸(uric acid，UA)、胱抑素C(Cystatin C，CysC)。

1.3 MTHFR C667T基因多态性和生化指标检测 患者入院第2天清晨(空腹12 h以上)抽取外周血5 mL，采用生化检测仪(型号:日本日立7180)检测TG、TC、HDL-C、LDL-C、Cys C、UA水平；酶循环法测定Hcy水平,试剂由利德曼公司提供,参考值为5.0～15.0 μmol/L。采用荧光染色原位杂交分析技术对样本进行MTHFR C677T基因多态性检测,具体操作依照试剂说明书进行。

2 结果

2.1 3组患者基线资料的比较 CC组、CT组和TT组在年龄、性别比例、吸烟史、BMI上差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 3组患者基线资料的比较

2.2 MTHFR C677T基因多态性的H-W遗传平衡检验 基因型分布符合H-W遗传平衡定律(P>0.05)，说明标本具有区域群体代表性。见表2。

表2 H-W遗传平衡检验

2.3 MTHFR C677T基因多态性与临床指标的关系 CC组和CT组的Hcy、LDL-C水平均低于TT组(P<0.05)，而CC组与CT组间的Hcy、LDL-C水平差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 3组患者临床指标比较

2.4 MTHFR C677T基因多态性和血清Hcy与LDL-C水平的关系 MTHFR C677T基因多态性与血清LDL-C水平呈正相关(r=0.134，P=0.026)，血清Hcy与LDL-C水平关联性无统计学意义(r=0.070，P=0.248)。

3 讨论

本研究探讨了MTHFR C677T基因突变与高血压患者血清Hcy、血脂水平以及其他指标的关联性。依据MTHFR C677T基因检测结果将患者分为3组(CC组、CT组和TT组)，与先前的结果[5]一致，TT基因型组的血清Hcy高于CC型和CT型，且差异有统计学意义(P<0.05),而CC型与CT型的血清Hcy水平差异无统计学意义(P>0.05)。

关于MTHFR C677T基因多态性与血脂的关联性研究结论不一致。本研究结果显示，MTHFR C677T基因多态性与患者血清TC、TG和HDL-C水平无关(P>0.05)。但TT基因型高血压患者较CC和CT型具有更高的LDL-C，差异有统计学意义(P<0.05)，而CC组与CT组的LDL-C水平差异无统计学意义(P>0.05)，结果与Liu等[3]研究结果一致。而范贵娟等[4]对于MTHFR C677T基因多态性与患者血脂的研究，则显示3组的LDL-C无统计学差异。造成这一结果的原因可能为：①区域个体饮食差异对患者血脂的影响；②纳入分析的样本量不足。因此，为了明确MTHFR C677T基因多态性与血脂水平是否有关联，仍需要筛选条件更严格、样本量更大的研究。

研究表明HHcy与高血压的进展和心血管疾病的发生有关,尤其对脑卒中有协同作用[6]。Hcy水平升高可增加体内氧化应激水平，内皮功能障碍和氧化损伤，干扰脂质代谢，导致LDL被氧化修饰成氧化低密度脂蛋白，加速动脉粥样硬化的进程[7]。MTHFR C677T基因多态性是血液高半胱氨酸水平的主要决定因素。平均而言，MTHFR酶活性在纯合突变的TT基因型个体中丧失70%，明显影响Hcy代谢过程[8]，因此临床中需格外关注存在TT基因型突变的高血压患者血脂水平的跟踪检测，做到提早干预，避免严重心脑血管事件的发生。

体内的叶酸代谢途径和甲硫氨酸代谢途径同时涉及多种B族维生素，包括叶酸(B9)、吡哆醇(B6)及氰钴胺素(B12)，B族维生素通常作为辅酶参与体内的重要生物代谢过程，上述众多因子中的任一种缺乏都可能导致Hcy水平异常。MTHFR作为叶酸代谢的关键酶，对Hcy再甲基化变成甲硫氨酸起重要作用，目前普遍认为MTHFR C677T基因多态性对机体的不良影响经由升高的Hcy介导。本研究中，通过Pearson相关分析得出Hcy与LDL-C的相关系数为0.07，P值为0.248>0.05，两者之间不存在线性关系。而MTHFR基因多态性与血清LDL-C水平呈正相关(r=0.134，P=0.026)，表明MTHFR基因多态性和血清LDL-C之间可能存在其他的非线性关系。此外，血清LDL-C水平受性别、年龄、体质量及饮食习惯等多因素影响也是造成上述两者间线性相关度较弱的原因。但是上述结果仍然表明MTHFR基因多态性对血清LDL-C水平的影响是独立于血清Hcy水平的。尽管本研究未检测患者叶酸水平，但有研究[9]表明，补充叶酸可实现独立于血清Hcy水平的内皮保护作用。目前普遍认为补充叶酸可减低高血压合并HHcy患者发生心脑血管疾病(尤其是脑卒中)的风险[10]。本研究结果提示临床医生应当联合Hcy、叶酸水平以及MTHFR基因多态性检测，完整评估高血压患者未来的心血管事件发生风险。相较于根据患者Hcy水平采取的预防工作，临床中基于MTHFR C677T基因多态性的检测或许能够更早地干预和减少心脑血管疾病的发生，特别是对于TT基因型突变患者，或许能在早期干预中获得更好的预后[11]，但仍需要更多的研究支持。

综上所述，MTHFR C677T基因多态性与高血压患者血清LDL-C水平升高相关，该相关性独立于患者血清Hcy水平。MTHFR C677T基因多态性检测在心脑血管疾病的一、二级预防中具有较大潜力。