点阵CO2激光治疗烧伤后瘢痕挛缩的临床应用及研究进展

吴灿 赵春苗 王士强 李梁 白南

[摘要]瘢痕挛缩是烧伤后瘢痕常见并发症，导致功能障碍和生活质量低下，给患者带来了巨大的痛苦。瘢痕挛缩的传统治疗方式有外科手术、加压疗法和物理疗法等。虽取得了一定效果，但仍然有局限性。随着激光技术的迅速发展，点阵CO2激光在瘢痕治疗方面得到广泛应用，近年来其治疗瘢痕挛缩的疗效逐渐显现。本篇综述总结了点阵CO2激光治疗瘢痕挛缩的临床应用和相关机制，以及点阵CO2激光干预瘢痕挛缩时机的相关研究进展。

[关键词]瘢痕挛缩;点阵CO2激光;脉冲染料激光;成纤维细胞;联合应用

[中图分类号]R619+.6    [文献标志码]A    [文章编号]1008-6455（2022）05-0181-04

Clinical Application and Research Progress of Fractional CO2 Laser in the Treatment of Scar Contracture After Burn：A Systematic Review of Literature

WU Can1， ZHAO Chunmiao2，WANG Shiqiang2， LI Liang2， BAI Nan3

（1.Shandong First Medical University & Shandong Academy of Medical Sciences，Jinan 250062，Shandong，China; 2.Weifang Medical University，Weifang 261000，Shandong，China; 3.Medical Aesthetic Plastic Surgery Center，Linyi People’s Hospital，Linyi 276000，Shandong，China）

Abstract： Scar contracture is a common complication of Burn Scar， which leads to dysfunction and low quality of life. The traditional treatment of scar contracture includes surgery， compression therapy and physical therapy. Although obtain certain result， but still have limitation. With the rapid development of laser technology， fractional CO2 laser has been widely used in the treatment of scar，and its therapeutic effect on scar contracture has gradually appeared in recent years. This review summarizes the clinical application and mechanism of fractional CO2 laser treatment to scar contracture. At the same time， we also summarize the clinical research progress of the opportunity of fractional CO2 laser intervention of cicatricial contracture.

Key words： scar contracture; fractional CO2 laser; pulsed dye laser; fibroblasts; combination therapy

瘢痕指正常皮肤组织受到创伤后的形态和组织病理学改变[1]。每年，全世界有数百万患者因烧伤留下瘢痕，而烧伤后患者出院时瘢痕挛缩的发生率高达38%～54%[2]，瘢痕挛缩不仅给患者带来严重的功能障碍，还严重影响患者的心理健康。因此，防治瘢痕挛缩是烧伤整形外科医师治疗瘢痕的重要任务之一。挛缩性瘢痕的治疗传统上选择外科手术来改善畸形，包括挛缩松解术、Z字成形术和皮瓣移植，但手术具有诱导新瘢痕形成和瘢痕复发的高风险。挛缩性瘢痕的辅助治疗方式包括加压疗法、硅胶治疗和物理疗法等。虽取得了一定效果，但仍然有局限性。随着激光技术的迅速发展，点阵CO2激光在瘢痕治疗方面得到广泛应用，近年来其治疗瘢痕挛缩的疗效也逐渐显现。现就点阵CO2激光在瘢痕挛缩治疗中的应用及研究进展作一综述。

1  挛缩瘢痕的定义与机制

挛缩性瘢痕（Contractural scar）是以瘢痕引起的功能障碍特征而命名的，多见于深度烧伤、烫伤及开放性损伤。由挛缩性瘢痕所引起的形态改变和功能障碍，称为瘢痕挛缩畸形（Cicatricial contractural abnormity）。长期的瘢痕挛缩可影响骨骼、肌肉、血管及神经等组织的发育[3]，挛缩性瘢痕可造成关节部位出现功能障碍，腔道部位变形，开口呈环状出现，常见的畸形有唇外翻、小口畸形、睑外翻、颏胸粘连、手部瘢痕挛缩畸形及各关节挛缩畸形，均在一定程度上影响患者的功能状态。

虽然瘢痕的发病机制尚需进一步阐明，但瘢痕的形成被认为是创伤愈合过程中调节失调的结果。创面愈合過程分为炎症期、增殖期和重塑期，炎症期通过中性粒细胞和巨噬细胞的吞噬作用、蛋白酶和细胞因子的分泌，清除坏死组织，预防感染。增生期是通过各种细胞因子诱导成纤维细胞（Fibroblasts，FB）产生胶原和细胞外基质（Extracellular matrix，ECM）。重塑期可长达一年或更长时间才能完成，其特征是肉芽组织的重新排列，Ⅰ型胶原取代Ⅲ型胶原，以及通过肌成纤维细胞（Myofibroblasts，MFB）的作用增加伤口内的拉伸强度使病损挛缩。在这个过程中FB是创面愈合、瘢痕增生和挛缩的主要功能性细胞，在瘢痕的发生发展中起重要作用。研究表明，MFB凋亡发生贯穿创伤修复的始终，而在病理性瘢痕的形成是MFB凋亡不足或者凋亡障碍所致[4]。MFB高表达α-平滑肌肌动蛋白（α-Smooth muscle actin，α-SMA），α-SMA与细胞的收缩特性密切相关，能缩小裸露创面，促进伤口愈合。因此，含有α-SMA微丝束的MFB是瘢痕挛缩最重要的因素，是瘢痕挛缩的动力来源。

2  点阵CO2激光治疗挛缩性瘢痕的应用进展

杜洛克猪烧伤后伤口愈合伴有明显纤维化、过度收缩和紊乱的胶原沉积，瘢痕同样表现为强烈的瘢痕挛缩，可模拟人体瘢痕挛缩的情况。Bailey等[5]在杜洛克豬背上烧伤建模后进行网状植皮，发现点阵CO2激光和脉冲染料激光（Pulsed dye laser，PDL）都有一定的抑制瘢痕挛缩的作用，且点阵CO2激光在改善瘢痕质地和瘢痕生物力学的作用上更加明显。DeBruler等[6]在雌性杜洛克猪身上建立了全层烧伤创面，在切除焦痂后植皮，验证了点阵CO2激光治疗可使瘢痕组织再上皮化和表皮屏障功能重建。

目前，在点阵CO2激光治疗瘢痕方面已有大量研究与报道，但是利用点阵CO2激光来治疗人体瘢痕挛缩的研究多为案例报道。早期报道1例左臂烧伤后陈旧性瘢痕伴挛缩的患者，点阵CO2激光治疗后观察到其瘢痕的颜色和质地改善[7]。此外，Shumaker等对烧伤后5个月内的患者进行了点阵CO2激光治疗，1例手背挛缩的患者恢复了手的全部活动范围，瘢痕柔韧性、质地、颜色和整体皮肤功能改善，改善效果持久并随着随后的治疗而累积[8]。对于创伤性瘢痕和瘢痕挛缩患者，剥脱型激光（AFLs）是一种新的、耐受性好的、有效的传统康复疗法的补充。点阵CO2激光是目前最常用于瘢痕治疗的AFLs，可改善深度烧伤性瘢痕和瘢痕挛缩[9]。

虽然点阵CO2激光已被成功地应用于瘢痕挛缩的单药治疗，但在较严重的挛缩中，可与传统的治疗方法联合应用，可能会达到更好的治疗效果[10]。Anderson等[11]认为较小的早期红色增生性瘢痕可单用PDL治疗，对伴有挛缩的常联合点阵激光治疗。雷颖等[12]采用点阵激光联合PDL加多点微量注射曲安奈德治疗兔耳增生性瘢痕，发现治疗后FB数量明显降低，胶原密度、排列趋于正常化，胶原容积分数和微血管密度降低，且疗效优于点阵激光联合脉冲染料激光治疗和单纯传统曲安奈德注射治疗。王晓霞等[13]通过超脉冲点阵CO2激光配合康复功能锻炼治疗关节部位烧伤后增生性瘢痕，联合治疗组可明显降低患者疼痛，改善瘢痕形态、色泽及柔软度，有效减少瘢痕组织增生，减轻关节粘连及挛缩畸形，最大程度恢复关节功能。

每种治疗方法都有其优势及局限性，其联合治疗方式还需进一步研究，必要时，可行多种方式联合治疗。Hultma等[14]运用激光治疗烧伤后手挛缩患者，患者经过2次PDL和3次点阵激光治疗，联合瘢痕松解术和全层皮片移植术治疗后，挛缩畸形得到明显改善。类似地，Andrea等[15]用联合治疗的方式治疗双足烫伤后脚踝大量瘢痕增生并挛缩的患者，先进行局部Z字成形手术以分离大的融合瘢痕并消除脚踝运动的张力，然后患者接受了5次单独的PDL治疗、10次PDL和点阵CO2激光联合治疗以及5次单独的点阵CO2激光治疗，治疗最终瘢痕色素沉着明显，但厚度和柔软度明显改善，踝关节活动功能几乎得到100%的恢复。

3  点阵CO2激光治疗挛缩性瘢痕的机制

点阵CO2激光的原理是点阵式光热作用原理（Fractional photothermolysis，FP），激光产生阵列样排列的微小光束作用于瘢痕皮肤，皮肤组织水吸收激光能量后形成多个柱状结构的微损伤区（Microscopic treatment zones，MTZs），激光照射的位置产生气化/热变性，并对周围瘢痕组织产生热损伤，导致过度增殖的FB凋亡，并刺激MTZs周围皮肤残存干细胞重新启动修复程序。从分子级联开始，热休克蛋白、金属蛋白酶（MMP-1）和炎性细胞因子参与快速愈合反应，以表皮细胞填充MTZs，最终使包括表皮和真皮在内的全层皮肤发生重塑，胶原蛋白重塑导致Ⅰ型胶原蛋白的减少和Ⅲ型胶原蛋白的增加。Ⅲ型胶原通过增加柔韧性、减少厚度和改善分子功能来改变真皮的结构，形成具有生理功能的皮肤[16]。目前，研究表明点阵CO2激光治疗挛缩性瘢痕的机制主要有以下几个方面：

3.1 松解瘢痕粘连，减少张力：点阵CO2激光采用矩阵式激光光束排列，在靶组织上形成成千上万个激光孔洞，这些孔洞根据参数设置的不同，组织穿透深度不同。目前，已知点阵CO2激光SCAAR FX模式最大穿透深度为4 mm，也就是说在此激光治疗深度范围内可以直接松解组织的粘连。Krakowski等[17]报道了2例瘢痕挛缩患儿，点阵CO2激光治疗后即刻即观察到明显的活动度和整体功能的改善，1例患儿右手第四指间关节在治疗前屈曲时有约5°的被动伸展受限，治疗后即刻该关节可被动完全伸直。仅点阵CO2激光单次治疗，不仅改善皮肤柔软度、疼痛瘙痒等症状，同时活动范围得到明显改善并可维持数月。同样，1例18岁手部烧伤瘢痕挛缩的男孩点阵CO2激光治疗5个月后，手指伸展增加，握力改善，瘙痒减轻。治疗后观察到的活动范围即刻增加可能是由于在瘢痕的纤维带上打孔的光机械作用，类似于在皮片上“开窗”使皮肤延展性增加，同时切断深层的牵拉，增加了皮肤活动性;功能的长期持续改善和瘢痕特征的改善可能是由于逐渐的弥漫性胶原重塑反应和功能失调的瘢痕组织的相对正常化[11]。

3.2 促进成纤维细胞的凋亡，减少胶原合成和促进降解：点阵CO2激光治疗瘢痕后发现表皮厚度增加及角质层变薄等组织学变化，排列规则的Ⅲ型胶原纤维代替紊乱粗大的Ⅰ型胶原。组织学证实点阵激光治疗产生的MTZ内，FB凋亡明显增加，且伴有Ⅰ型、 Ⅲ型胶原水平的变化。当CO2激光作用深度达真皮浅层时，整个真皮层均能观察到柔软度的改善，表明激光引起的愈合过程伴随着广泛的胶原降解、胶原新生和重塑[14]。在用点阵CO2激光治疗的烧伤瘢痕中，观察到从较厚的Ⅰ型胶原网状结构向较细的Ⅲ型胶原基质的转变（更加成熟的胶原类型分布）[18]。

转化生长因子β1（Transforming growth factor-β1，TGF-β1）是参与伤口愈合的主要生长因子，刺激间充质细胞增殖产生细胞外基质（ECM）诱导纤维化反应。有研究证明，增生性瘢痕FB中TGF-β1的mRNA表达水平明显高于正常皮肤[19]。在伤口愈合期间，过度表达TGF-β1会扰乱胶原的分泌和降解，导致ECM沉积与降解平衡失调。Wang等[20]的研究显示，MFB高表达α-SMA和Ⅰ型胶原等ECM成分，从而造成瘢痕的过度纤维化及胶原的过度沉积，导致瘢痕挛缩。点阵CO2激光可以通过增加成纤维细胞生长因子（bFGF）和减少TGF-β1的分泌，在伤口调节中发挥有效作用，平衡胶原组织和防止瘢痕过度纤维化[21]。Makboul等[22]对40例增生性瘢痕患者进行点阵CO2激光治疗，发现治疗后的胶原排列较治疗前规则有序，TGF-β1显著性下降，且表皮厚度增加、角质层变薄。此研究表明，激光治疗瘢痕引起的不仅仅是胶原的改变，瘢痕更趋于正常皮肤。因此，促进纤维细胞凋亡、激光诱导胶原蛋白重塑可能是减少瘢痕收缩的原因。

3.3 皮膚原位再生和修复理论：点阵CO2激光治疗瘢痕的传统理论是“胶原蛋白重塑理论”，该理论认为激光治疗瘢痕是通过热分解重塑瘢痕中的胶原蛋白。该理论的缺点是，它不能解释激光治疗后瘢痕颜色、质地和血管分布的整体改善。2014年，谭军等提出“皮肤原位再生和修复理论”，CO2激光引起的热损伤促进瘢痕内FB凋亡和胶原降解，同时，瘢痕中的表皮干细胞可以被原位诱导分化为各种皮肤细胞，并最终促进全层皮肤再生。在谭军等[23]在探讨激光治疗瘢痕性睑外翻的临床效果中，7例瘢痕性睑外翻患者均在治疗后得到完全矫正，VSS总分以及瘢痕的色泽和柔韧性评分在治疗后均有所下降，且有统计学意义（P<0.05）。治疗后厚度和血管分布评分下降，但差异无统计学意义（P>0.05）。这个研究证明了激光治疗瘢痕性睑外翻不仅可以矫正睑外翻，松解瘢痕挛缩，还可以改善治疗区域的瘢痕。与传统的瘢痕性外翻修复相比，超脉冲点阵CO2激光的使用提供了手术精度和不需要等待瘢痕稳定及时治疗的优点。

4  激光干预瘢痕挛缩的时机

除了明显的急性适应证外，为了防止继发损伤，如眼睑外翻或急性挛缩，目前的瘢痕治疗指南建议等待瘢痕成熟。然而，最近的数据表明，使用激光治疗可以在损伤后的早期几周或者几个月内开始，可以减轻症状，甚至可能减轻挛缩的发展，对瘢痕康复产生有利影响。从而改善早期活动能力，增强并加速整个康复过程[11]。同样，谭军等[24]认为，AFLs在瘢痕挛缩预防和治疗中具有重要作用，早期干预有助于挛缩瘢痕松解、促进伤口愈合和减少瘢痕挛缩。Willows等[25]在2017年进行的一项系统综述报道了51项关于激光治疗烧伤后瘢痕的观察研究和临床试验，得出结论认为，尽管缺乏大型前瞻性研究，但点阵CO2激光在不进行手术干预的情况下显示了改善瘢痕挛缩的最大潜力。Lssler等[26]的一项研究发现，一旦引入点阵CO2激光治疗，手术治疗（如：挛缩松解手术、Z字成形术和皮肤移植）的发生率降低了24%，并且对于所有需要烧伤重建的患者，总体麻醉时间和住院时间显著缩短（P<0.001）。最近，Seago等[27]报道了1例伴有上下眼睑外翻和口周瘢痕挛缩的面部烧伤患者，在烧伤后6周开始行点阵CO2激光治疗，治疗结束时（即烧伤后8个月），患者睑外翻得到完全矫正，同时恢复了完全的口腔活动能力，避免了传统手术。早期点阵CO2激光治疗是一种有效的干预方法，可加速瘢痕成熟过程，并可减少手术重建的需要。然而，激光治疗的最佳时机尚未确定，治疗的积极程度必须根据瘢痕的成熟状态以及功能影响程度进行调整。未来的研究可以进一步阐明激光早期干预是否对减轻或预防挛缩发展有作用，也许可以节省资源和降低整体残疾的发生率。

5  小结与展望

点阵CO2激光在常规烧伤瘢痕管理中的引入代表了整形烧伤外科的一个里程碑，并不一定能完全取代瘢痕松解手术，但它有望降低手术程度，从而改善总体结果。从目前的试验研究来看，点阵CO2激光是一种治疗瘢痕挛缩的有效方式，尤其是针对轻中度挛缩瘢痕具有很好的治疗效果，可改善功能，减轻患者痛苦。对于较严重的瘢痕挛缩，也可与传统方式联合应用缩短病程。但目前点阵CO2激光治疗瘢痕挛缩的干预时机和具体适应证还没有统一意见，还需要进行大规模基础及临床对照研究。

[参考文献]

[1]Gauglitz G G，Korting H C，Pavicic T，et al.Hypertrophic scarring and keloids： pathomechanisms and current and emerging treatment strategies[J].Mol Med，2011，17（1-2）：113-125.

[2]Oosterwijk A M，Mouton L J， Schouten H，et al.Prevalence of scar contractures after burn： A systematic review[J].Burns，2017，43（1）：41-49.

[3]Harrison C A，MacNeil S.The mechanism of skin graft contraction： an update on current research and potential future therapies[J].Burns，2008，34（2）：153-163.

[4]Grabowski G，Pacana M J，Chen E.Keloid and hypertrophic scar formation，prevention，and management： standard review of abnormal scarring in orthopaedic surgery[J].Am Acad Orthop Surg，2020，28（10）：e408-e414.

[5]Bailey J K，Blackstone B N，DeBruler D M，et al.Effects of early combinatorial treatment of autologous split-thickness skin grafts in red duroc pig model using pulsed dye laser and fractional CO2 laser[J].Lasers Surg Med，2018，50（1）：78-87.

[6]DeBruler D M，Blackstone B N，Baumann M E，et al.Inflammatory responses， matrix remodeling， and re-epithelialization after fractional CO2 laser treatment of scars[J].Lasers Surg Med，2017，49（7）：675-685.

[7]Lee S J，Kim J H，Lee S E，et al.Hypertrophic scarring after burn scar treatment with a 10，600-nm carbon dioxide fractional laser[J].Dermatol Surg，2011，37（8）：1168-1172.

[8]Shumaker P R，Kwan J M，Landers J T，et al.Functional improvements in traumatic scars and scar contractures using an ablative fractional laser protocol[J].Trauma Acute Care Surg，2012，73（2 Suppl 1）：S116-S121.

[9]Waibel J S，Gianatasio C，Rudnick A.Randomized， Controlled early intervention of dynamic mode fractional ablative CO2  laser on acute burn injuries for prevention of pathological scarring[J]. Lasers Surg Med，2020，52（2）：117-124.

[10]Seago M，Shumaker P R，Spring L K，et al.Laser treatment of traumatic scars and contractures： 2020 international consensus recommendations[J].Lasers Surg Med，2020，52（2）：96-116.

[11] Anderson R R，Donelan M B，Hivnor C，et al.Laser treatment of traumatic scars with an emphasis on ablative fractional laser resurfacing： consensus report[J].JAMA Dermatol，2014，150（2）：187-193.

[12]雷颖，彭诗绮，陈红阳，等.点阵激光联合脉冲染料激光加多点微量注射曲安奈德对兔耳增生性瘢痕的影响[J].中华整形外科杂志，2020，36（10）：1128-1138.

[13]王晓霞，代欣，侯杰，等.超脉冲CO2 点阵激光配合康复功能锻炼减缓关节部位烧伤后增生性瘢痕形成的效果研究[J].中国美容医学，2019，28（10）：30-33.

[14]Hultman C S，Friedstat J S，Edkins R E，et al.Laser resurfacing and remodeling of hypertrophic burn scars： the results of a large， prospective， before-after cohort study， with long-term follow-up[J].Ann Surg，2014，260（3）：519-532.

[15]Issler-Fisher A C，Waibel J S，Donelan M B.Laser modulation of hypertrophic scars： technique and practice[J].Clin Plast Surg，2017，44（4）：757-766.

[16]Khetarpal S，Kaw U，Dover J S，et al.Laser advances in the treatment of burn and traumatic scars[J].Semin Cutan Med Surg，2017，36（4）：185-191.

[17]Krakowski A C，Goldenberg A，Eichenfield L F，et al.Ablative fractional laser resurfacing helps treat restrictive pediatric scar contractures[J].Pediatrics，2014，134（6）：e1700-e1705.

[18]Ozog D M，Liu A，Chaffins M L，et al.Evaluation of clinical results， histological architecture， and collagen expression following treatment of mature burn scars with a fractional carbon dioxide laser[J].JAMA Dermatol，2013，149（1）：50-57.

[19]黃显翔，张伟，叶光荣，等.CO2 点阵激光治疗增生性瘢痕的临床疗效及对TGF-β1表达的影响[J].中国美容医学，2018，27（8）：108-111.

[20]Wang R，Ghahary A，Shen Q，et al.Hypertrophic scar tissues and fibroblasts produce more transforming growth factor-beta1 mRNA and protein than normal skin and cells[J].Wound Repair Regen，2000，8（2）：128-137.

[21]Nowak K C，McCormack M，Koch R J.The effect of superpulsed carbon dioxide laser energy on keloid and normal dermal fibroblast secretion of growth factors： a serum-free study[J].Plast Reconstr Surg，2000，105（6）：2039-2048.

[22]Makboul M，Makboul R，Abdelhafez A H，et al.Evaluation of the effect of fractional CO2  laser on histopathological picture and TGF-β1 expression in hypertrophic scar[J].Cosmet Dermatol，2014，13（3）：169-179.

[23]Ouyang H W，Gold M H，Lei Y，et al.Laser therapy in the treatment of cicatricial ectropion[J].Cosmet Dermatol，2021，20（1）：84-92.

[24]谭军.对JAMA瘢痕激光治疗共识的评述[J].中国美容整形外科杂志，2016，27（7）：388-391.

[25]Willows B M，Ilyas M，Sharma A.Laser in the management of burn scars[J].Burns，2017，43（7）：1379-1389.

[26]Issler-Fisher A C，Fisher O M，Clayton N A，et al.Ablative fractional resurfacing for burn scar management affects the number and type of elective surgical reconstructive procedures， hospital admission patterns as well as length of stay[J].Burns，2020，46（1）：65-74.

[27]Clayton N A，Haertsch P A，Maitz P K，et al.Ablative fractional resurfacing in acute care management of facial burns： a new approach to minimize the need for acute surgical reconstruction[J].Burn Care Res，2019，40（3）：368-372.

[收稿日期]2021-05-31

本文引用格式：吳灿，赵春苗，王士强，等.点阵CO2 激光治疗烧伤后瘢痕挛缩的临床应用及研究进展[J].中国美容医学，2022，31（5）：181-184.