雄性激素源性脱发治疗方式的研究进展

倪锦涛 杨旅军

[摘要]脱发是目前一种常见疾病，一般分为非瘢痕性脱发和瘢痕性脱发。雄性激素源性脱发（Androgenic alopecia，AGA）最为常见，表现为毛囊逐渐微型化后毛发变短、变细软、脱色以及脱落，毛囊纤维化后致永久性脱发，是雄激素依赖的常染色体显性遗传性多变性疾病。目前，治疗方式有局部外用米诺地尔，口服非那雄胺或度那雄胺等，局部注射药物和头发移植等，这些治疗方式的一些作用机制还不是很明确，对于治疗脱发还没有一种标准化的治疗模式。本文主要对治疗雄性激素源性脱发的相关机制、治疗方法，特别是毛发再生技术的应用前景进行综述。

[关键词]雄激素源性脱发;治疗方式;毛发再生;生长因子

[中图分类号]R758.71    [文献标志码]A    [文章编号]1008-6455（2022）05-0185-05

Research Progress of Treatments of Androgenic Alopecia

NI Jintao1，YANG Lvjun1，2

（1.Department of Burns and Plastic Surgery; 2.Research Center for Translational Medicine，Shantou University Medical College，Shantou 510041，Guangdong，China）

Abstract： Hair loss is a common disease，generally divided into non-scar alopecia and scar alopecia.Androgenic alopecia （AGA） is the prevalent condition，characterized by miniaturization of the hair follicle with hair getting shorter，thinner，fading，and permanent hair loss due to follicular fibrosis.AGA is an androgen-dependent autosomal dominant polytropic disorder.Currently therapeutic options include topical application of minoxidil， oral administration of finasteride or dutasteride，local injection of hair growth-inducing bioactive components and hair transplantation.The mechanism of some of these treatments is not really clear and there is no generally accepted treatment regime.This article will have a review of the mechanisms，treatment alternatives and especially the prospect of regenerative medicine in AGA treatment.

Key words： androgenic alopecia; treatment; hair regeneration; growth factor

脫发是一种常见的难治性疾病，是由复杂因素引起的令人苦恼的状况，包括遗传因素、激素紊乱、营养不良、医源性或创伤性事件等。虽然脱发不是威胁生命的疾病，但它对患者造成一定负面社会心理影响。特别是AGA，其特征表现为毛囊逐渐微型化和毛发生长期缩短，主要发生于50%的成年女性和80%的成年男性[1]。毛囊生长的周期分为生长期、退行期和休止期。临床上男性AGA主要表现为前额两侧鬓角呈M型向上扩展，头顶毛发逐渐减少，外观呈“马蹄形”;女性AGA主要表现为头顶部毛发密度逐渐减少及顶部脱发区扩大，外观呈“圣诞树”样[2]。随着人民生活水平的不断提高，人们更加注重自己的外貌形象，脱发不仅使青春期后男性患者深受其扰，也是女性脱发的最常见类型，发病率呈逐年上升和年轻化趋势。目前已证明有效治疗AGA的方式并不多，如：局部外用米诺地尔，口服非那雄胺或度那雄胺，激光、微针治疗以及毛发移植等，部分治疗方式的具体机制还不是很明确，同时没有一个标准化的治疗模式。近年来，随着再生医学的发展，毛发再生技术不断成熟，其对萎缩毛囊的再生修复功能得到了越来越多的关注。

1  药物治疗

1.1 米诺地尔：1984年，美国食品和药物管理局（Food and drug administration，FDA）批准将米诺地尔（Minoxidil）应用于男女雄激素性脱发[3]。米诺地尔治疗AGA的机制未完全明确，主要有：①通过扩张头皮血管，增加毛囊周围的血运和提供更多的氧分及营养物质;②激活毛囊细胞内三磷酸腺苷（ATP）敏感性钾通道;③提高血管内皮细胞生长因子的含量，促进毛细血管生成;④通过激活Wnt/β-链蛋白（β-catenin）、ERK及Akt等通路促进毛乳头细胞增殖和提高Bcl-2/Bax的比率，减少毛乳头细胞凋亡;⑤对抗雄激素作用[4-6]。其副作用主要有过敏性皮炎、头痛及多毛症等[7]。目前，应用于临床治疗的有2%和5%两种不同浓度的酊剂和5%的泡沫剂，经过长期的临床观察，5%米诺地尔的疗效优于2%米诺地尔[8-9]。推荐使用的方式有男性局部涂抹1 ml 5%米诺地尔酊剂2次/天或5%米诺地尔泡沫型1次/天;女性局部涂抹1 ml 5%米诺地尔泡沫型1次/天[10-11]，与其他方式联合使用效果更好，如局部应用米诺地尔联合口服非那雄胺[12]，口服低剂量米诺地尔对AGA也有一定的效果[13]。有关病例报道局部使用米诺地尔会导致胎儿畸形，故孕妇和哺乳期女性不建议使用[14]。

1.2 5α-还原酶抑制剂

1.2.1 非那雄胺：非那雄胺（Finasteride）是睾酮代谢转化为双氢睾酮（Dihydrotestosteron，DHT）过程中的细胞内酶-Ⅱ型5α-还原酶的特异性抑制剂，是目前FDA批准应用于治疗AGA的药物之一。DHT主要通过结合毛囊的雄激素受体后使毛囊逐渐萎缩，由终毛转化为毳毛，最后毛囊脱落造成永久性脱发。Rossi等研究发现每天口服1 mg非那雄胺可以降低血液和头皮中DHT的浓度，阻止毛发进一步脱落，同时促进毛发生长，特别是头顶部的毛发[15]。其副作用有头痛、焦虑、记忆减退、勃起射精功能障碍和胰岛素抵抗等，但大部分人在停药后副作用会逐渐消失，极少数人会产生严重的副作用—后非那雄胺综合征[10，16]。目前，口服非那雄胺主要应用于男性AGA，其对女性AGA的效果尚未被证实，而且其副作用比较大[17]，故女性不建议使用。

1.2.2 度那雄胺：度那雄胺（Dutasteride）是细胞外酶-Ⅰ型和细胞内酶-Ⅱ型5α-还原酶的特异性抑制，治疗AGA的机制与非那雄胺相似，都是抑制睾酮转化为活性更强的DHT。有关研究认为度那雄胺疗效优于非那雄胺[18]，其副作用和非那雄胺相似。Sergio等[19]临床研究发现每天口服0.5 mg度那雄胺治疗男性AGA的效果最佳。

2  激光治疗

脱发除药物治疗外，激光治疗为AGA临床治疗打开了新思路。1964年，匈牙利医生Mester使用低强度红宝石激光（694 nm）照射小鼠致癌实验时，偶然发现了激光对毛发有促生长作用[20]，随后大量实验及临床研究发现激光可以改善脱发的情况，同时鉴于其微创性、有效性、不良反应轻和恢复较快等优势，使其有望成为治疗脱发的有效方法之一。目前，应用于治疗AGA的激光技术主要有非剥脱1 550 nm铒激光和低级别光疗（Low level laser therapy，LLLT）。激光治療可以刺激退化期和静止期毛囊向生长期转换，延缓毛囊的生长期，增加生长期毛囊的数量[21]。从分子水平上讲，LLLT通过毛囊细胞线粒体中呼吸链的细胞色素氧化酶C所含的发色团吸收红光和近红外光后，光解被抑制的一氧化氮，从而提高酶活性、电子传递和产生更多的ATP和转录因子，促使毛囊周围血管扩张增加血流，上调部分生长因子、细胞因子和炎性介质，从而促进毛囊细胞的增殖、分化、迁移和新陈代谢[22]。Liu等临床研究发现LLLT治疗效果与性别、设备及治疗时间长短无明显关联，与激光释放的能量有关，运用低能量激光治疗脱发的效果优于高能量激光治疗[23]，激光治疗普遍出现的副作用有头痛、红斑、局部疼痛和瘙痒等。部分患者通过LLLT治疗后有轻微的疼痛感、水肿、瘙痒、干燥、脂溢性皮炎、头皮屑、红斑、糜烂及发干破损[24]。

3  微针治疗

微针治疗最开始是1995年Orentreich运用微针剥离皮下组织治疗瘢痕，现在微针技术应用于很多领域，如：烧伤后瘢痕、痘坑和皱纹等[25]。微针治疗主要是通过对皮肤造成损伤后，机体对皮肤产生修复，招募细胞因子和生长因子，加强Wnt蛋白（Wnt3a、Wnt10b）和β-catenin的表达，促进毛囊干细胞的增殖和分化，增加毛囊细胞周围的血流，使毛发脱落减少，毛发直径增加。同时，微针所造成的皮肤隧道，可以让其他治疗药物更好渗透皮肤、吸收和作用[26]。微针治疗与米诺地尔或PRP联合使用有更好的效果[27]。微针治疗的副作用相对比较少，主要是局部疼痛和出血。目前临床上使用的微针是圆筒形状，一般长度为0.5～2.5 mm。微针治疗的仪器、针的直径和长度、治疗持续的时间、治疗次数及停止治疗是否会复发等需进一步探索。

4  毛发移植

毛发移植是目前治疗脱发最有效的方式之一。毛发移植是应用显微外科手术的方式将非脱发区域的毛囊（后枕部或双颞区）提取，经仔细分离后按照自然的头发生长方向移植于脱发的部位，被认为是一种安全、有效的手术方式。根据毛囊获取方式的不同，又将其分为毛囊单位头皮条切取技术（FUT）和毛囊单位抽取技术（FUE），FUT是将含有毛囊的一条头皮皮肤从供体区取出，然后切成移植片，植入脱发区;FUE是将毛囊单元从供体区单独取出，植入脱发区。虽然FUE的过程比FUT长，但其侵入性较小，只留下很小的圆形瘢痕，而FUT在供区留下明显的线状瘢痕。近年来，微电机系统、动力冲孔装置等自动化设备的应用显著提高了操作效率，并增加了提取毛囊的数量[28]，故FUE更受脱发患者的青睐。对于这两种方式，一些学者认为FUT可以减少对毛囊的损伤;另一些学者认为FUE对头皮的损伤比较小，术后留下的瘢痕小，不需要进行外科缝合[29]。植发后的效果与患者的体质、供区毛发的数量、脱发的程度、医生的技术及机器设备等有关。毛发移植不能阻止毛囊继续脱落，同时脱发严重者不宜植发。移植的头发一般在术后6～18个月完全生长。目前，毛发移植的一些技术还存在争论，毛囊的活性受温度、酸碱度、渗透压及电解质等影响，如何增加分离得到的毛囊存活率。有学者认为将分离的毛囊保存于4℃的林格氏液中存活率更高，Avram等认为可以将毛囊放置于PRP溶液[30]。毛发移植存在手术费用高、手术时间长，术后疼痛和感染的缺陷。

5  毛发再生技术治疗

通过外源性的细胞、细胞产物以及合成的细胞因子等促进受体细胞增殖、提高自体修复能力，从而改善头皮微环境、刺激并营养毛囊的生长。

5.1 血小板浓缩产物

5.1.1 富血小板血浆：富血小板血浆（Platelet-rich plasma，PRP）是一种高度浓缩的自体血浆，其血小板的浓度是正常血浆的3～6倍，富含多种生长因子和细胞因子。在抗炎、促进创面愈合及美容方面等具有积极作用，已广泛应用于骨科、整形外科等领域。PRP的作用机制主要是通过血小板的a-颗粒释放生长因子和细胞因子如血小板衍生生长因子（Platelet derived growth factor，PDGF）、转化生长因子（Transforming growth factor，TGF）、血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth facto，VEGF）、表皮生长因子（Epidermal growth factor，EGF）、胰岛素样生长因子（Insulin-like growth factor，IGF）和肝细胞生长因子（Hepatocyte growth factor，HGF）等激活真皮乳头细胞内不同的信号通路，促进毛囊干细胞增殖分化，毛囊周围血管的形成，保护毛囊细胞免受凋亡，延长生长期及促进毛发从静止期向生长期转变[31-32]。Gentile和Mao等通过在AGA患者脱发区局部注射PRP后，发现毛发生长和毛发密度增加[33-34]。其副作用相对较少，如：短暂的出血、头皮水肿及疼痛等。临床研究认为，PRP治疗脱发一般2周注射一次，没有繁琐的过程，而且在注射完24 h后可以从事任何工作[31]。同时PRP是从患者自身的静脉血分离得到的，不会产生交叉感染及免疫排斥等不良反应。毛发移植的同时给予注射PRP可以促进毛囊的存活、加快毛发生长和增强毛囊细胞周围的血运[35]。然而提取PRP的个体不同[36]，分离获取PRP的方法各异[37]，造成PRP的浓度不同，同时PRP注射的量、次数和周期没有规范化。PRP在制备过程中需要添加凝血酶和葡萄糖酸钙等激活剂，这些物质对人体有潜在的损害，故需要不断探索和研究。

5.1.2 富血小板纤维蛋白：Choukroun等通过降低离心速度，获得可注射富血小板纤维蛋白（injectable-Platelet-rich fibrin，i-PRF）[38]。目前，国内外应用PRF治疗AGA的相关研究较少，i-PRF含有血小板、B淋巴细胞、T淋巴细胞、单核细胞、嗜中性粒细胞、干细胞以及生长因子，促进毛囊生长、血管形成和组织再生[39]。Giovanni等临床研究表明在头皮注射自体i-PRF治疗AGA有良好临床疗效[40]。PRF的制备只需要离心一次，不需要抗凝剂，同时有报道i-PRF疗效优于PRP[41]，有望成为新的治疗方式。其副作用主要有轻度肿胀和头皮发炎等。使用PRF进行的头发再生治疗是比较新兴的方式，它仍然需要更多实验来研究PRF对头发再生的影响。

5.1.3 浓缩生长因子：浓缩生长因子（Concentration growth factor，CGF）是近些年来提出的一种新型血小板浓缩产物，它是通过特殊的变速离心方式制备形成[42]。皮下真皮层注射CGF治疗AGA，对于毛发稀疏的患者有一定疗效[43]，然而鲜有文献探讨CGF治疗AGA的机制。CGF含有多种生长因子和CD34阳性细胞群，其作用机制主要是通过高浓度生长因子（PDGF、TGF、VEGF、EGF、IGF和HGF）及CD34阳性细胞群等有效刺激毛囊细胞再生和生长、改善头皮微环境及头皮血供[44]。目前，CGF缺乏统一的标准化制备流程，缺乏在治疗过程中注射量、注射浓度、深度及频率的技术规范，缺乏大样本量、长期随访及疗效评估。

5.2 间充质干细胞及其条件培养基：间充质干细胞是一类具有自我更新和多向分化的间充质细胞，存在人体很多部位，如：骨髓、脂肪、牙髓和脐带等，具有分泌多种细胞因子和旁分泌作用。干细胞条件培养基，即干细胞上清液是通过应用无血清的培养基培养干细胞后，经过离心等特殊处理后获得的条件培养基，它含有大量的生长因子、细胞因子和外泌体等，对机体修复和再生具有很大的作用。干细胞及其条件培养基已应用于很多领域，它们可以有效延长毛发的生长期、改善毛囊周围局部血运及抗氧化等，同时激活的Erk和Akt等信号通路促进毛发再生[45]。目前，有关脂肪干细胞（Adipose-derived stem cells，ADSCs）应用于毛发再生的研究相对较多，其主要机制有调节毛囊周期、促进新生血管的形成、抗炎抗氧化及抗雄激素的作用[46-47]。Fukuoka等将ADSCs条件培养基（Conditioned medium of ADSCs，ADSC-CM）头皮皮内注射于男女各10例脱发患者，每3～5周治疗1次，治疗6次后，发现治疗区域毛发生长数量明显增加[48]。Shin等对27例女性脱发患者经过12周的ADSC-CM治療后，发现毛发密度由105.4毛囊单位/平方厘米增加到122.7毛囊单位/平方厘米（P<0.001） [49];Narita等对40例脱发患者行头皮皮内注射ADSC-CM，每个月1次，治疗6个月后发现头发的密度明显增加和生长期毛发的比率增多[50]。骨髓衍生单核细胞联合毛囊干细胞和牙髓干细胞的条件培养基也能明显改善AGA[51-52]。研究发现将干细胞进行预处理，如：三维空间结构培养或低氧预处理，干细胞分泌的生长因子和细胞因子的浓度提高几倍甚至几十倍，并且其具有更好的治疗效果。Yang等将脐带间充质干细胞培养于寡含血小板血浆凝胶三维结构中，发现干细胞分泌的生长因子和细胞因子的浓度大大提高，应用于大鼠创面治疗，明显缩短了愈合的时间[53]。Park等把脂肪干细胞进行低氧条件培养，其分泌的细胞因子的浓度比正常氧浓度条件下培养提高了2～3倍，将这两种不同条件下培养后获取的条件培养基注射于小鼠的背部，发现低氧预处理的条件培养基促进毛发生长效果更显著[54]。虽然干细胞治疗脱发有明显的效果，但移植后的干细胞存活率很低，而且存在一定的异体排斥和致癌风险，但干细胞的条件培养基可以避免干细胞所带来的一些风险，而且其效果也很好。同时，干细胞的条件培养基可以制备成冻干粉，在使用、存储和运输等方面具有一定的优势，有望成为一种新型的治疗方式。

6  小结和展望

脱发问题往往给患者带来沉重的精神心理压力，导致焦虑和自卑等负面情绪，严重影响个人生活质量及社交活动[55]。目前，FDA批准治疗AGA的药物只有米诺地尔和非那雄胺，一般被用于治疗轻中度脱发，需终身使用，停药后容易复发，部分患者的依从性差导致效果不明显。激光造成的适当损伤可以刺激毛发再生，且具备微创性、疗效确切、不良反应轻以及恢复时间短等优势。毛发移植是目前治疗脱发最有效的方式之一，但毛发移植是毛发的移位，并不会增加毛囊的数量。毛发再生技术包括皮内注射血小板浓缩产物、干细胞以及其条件培养基等。干细胞相关技术应用于治疗是目前医学领域中的前沿领域，干细胞具有独特且强大的分化、免疫调节、抗炎能力，被广泛应用于临床治疗很多现代医学难以应对的疾病，干细胞条件培养基中包含各类生长因子，可改善头皮血供及毛囊生长周期，对脱发的治疗具有多重作用，在促进毛发生长和再生方面有较大的应用潜力。但其相关临床研究尚处于早期探索阶段，仍面临诸多问题和挑战。相信在不久的将来，毛发再生技术能够为脱发患者带来更多福音。

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[收稿日期]2020-09-28

本文引用格式：倪錦涛，杨旅军.雄性激素源性脱发治疗方式的研究进展[J].中国美容医学，2022，31（5）：185-189.