不同射血分数心力衰竭患者黄嘌呤氧化酶与尿酸的表达及意义

王小红 王丽

石河子大学医学院第一附属医院心内三科（新疆石河子832000）

尿酸（uric acid，UA）是嘌呤降解的最终产物之一，黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XO）则在这一过程中起到最关键的作用，是催化嘌呤代谢为尿酸过程中的关键酶，因此尿酸的代谢与XO 活化有着密切的相关性。有研究发现尿酸与心力衰竭（heart failure，HF）的预后相关，是急性或慢性心力衰竭患者预后不良的独立预测因子［1-2］，尿酸甚至参与心力衰竭的发病机制［3］，但是关于XO 介导尿酸对心衰患者的临床意义，尤其是对不同EF值心衰患者的意义，此类研究比较少见，因此通过研究我院120 例心力衰竭患者及40 例非心力衰竭的心血管病患者血清XO 及尿酸水平，统计分析XO、尿酸在不同EF 值心衰患者中的临床意义，为心力衰竭的诊断和治疗提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象及分组 选择2020年11月至2021年7月我院心血管内科收治的120 例心力衰竭患者，心力衰竭诊断符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》［4］，根据检测的左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）结果，将120 例心力衰竭患者分成射血分数下降型心力衰竭组（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF组，LVEF ＜40%）、射血分数中间值型心力衰竭组（heart failure with midrange ejection fraction，HFmrEF 组，40% ≤LVEF ＜50%）、射血分数值保留型心力衰竭组（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF 组，LVEF ≥50%），每组40 例。另选择40 例同期住院的、无心力衰竭的、患有其他心血管疾病的患者作为对照组。排除标准包括：18 岁以下；3 个月内发生严重创伤或手术者，严重消化道出血、脱水、休克等严重血容量不足者；急性心肌梗死的患者；心脏移植术后；患有恶性肿瘤、重症肺结核等感染性疾病或严重肝功能不全的患者；患有原发性肾脏疾病，或肾功能衰竭期需定期透析的患者；不完整的临床数据（如缺乏LVEF、NT-proBNP）。入组患者理解研究内容并同意参与，该研究取得石河子大学医学伦理委员会的准许。

1.2 研究指标 记录所有入组患者的一般资料，次日清晨采集4 mL 空腹静脉血，通过生化分析仪测定其空腹血糖（FPG）、尿酸、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、尿素氮（BUN）、肌酐（SCr）等指标。电化学发光法测定其血浆N 末端脑钠肽前体（NT-proBNP）水平，采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测XO水平，彩色多普勒超声心动图检测患者的心功能，包括左室舒张末内径（LVEDD）、心室舒张容量（EDV）、左室射血分数（LVEF）等心功能指标。

1.3 统计学方法 运用SPSS 23.0软件对各项数据统计分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，采用单因素方差分析进行组间比较、事后两两比较采用LSD 法；不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，采用秩和检验进行组间比较。计数资料以例（%）表示。采用Spearman 法评价各因素之间的相关性。采用多因素logistic 回归模型分析XO和尿酸水平对不同EF值心力衰竭的影响。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组患者一般资料比较 与对照组相比，三组心衰患者的心率、血压、BUN、SCr、FPG、eGFR、NT-proBNP 水平升高，伴有房颤、冠心病、糖尿病病史的比例增高（P＜0.05）。而且三组心衰患者利尿剂、螺内酯、诺欣妥等药物使用比例高于对照组（P＜0.05）。同时，男性比例在HFrEF 组最高，冠心病病史比例在HFmrEF 组最高，房颤病史比例是HFpEF 组高于其余三组，组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 不同EF 值心衰组与对照组基线资料比较Tab.1 Comparison of baseline data between the control group and the heart failure group with different EF values 例（%）

2.2 各组患者血清XO、尿酸、NT-proBNP 水平与超声心动图结果比较 三组不同EF 值心力衰竭患者中：NT-proBNP 水平及LVEDD、EDV、ESV 的平均值在HFrEF 组最高、HFpEF 组最低；FS 和LVEF 值的平均值在HFrEF 组最低、HFpEF 组最高；HFmrEF组介于两者之间（P＜0.001）；血清XO、尿酸水平在HFrEF 组最高，但XO 水平在HFmrEF 组最低，尿酸水平在HFpEF 组最低（P＜0.05）。三组心衰患者NT-proBNP 水平及LVEDD、EDV、ESV 值高于对照组，FS、LVEF 值则低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。相关性分析显示：HF 患者的血清XO 和尿酸水平与NT-proBNP 呈正相关（r=0.571，r= 0.404，均P＜0.001），与LVEF 呈负相关（r=-0.185，r=-0.270，均P＜0.05），见表3。

表2 不同射血分数的心力衰竭组与对照组的心功能资料比较Tab2 Comparison of cardiac function between heart failure group and control group with different ejection fraction±s

表2 不同射血分数的心力衰竭组与对照组的心功能资料比较Tab2 Comparison of cardiac function between heart failure group and control group with different ejection fraction±s

注：NT-proBNP，血浆N 末端脑钠肽前体；LVEDD，左室舒张末内径；EDV，心室舒张容量；ESV，心室收缩容量；FS，左心室短轴缩短率；LVEF，左室射血分数；XO，黄嘌呤氧化酶；UA，尿酸。与对照组比较，aP ＜0.05；与HFrEF 组比较，bP ＜0.05；与HFmrEF 组比较，cP ＜0.05

变量NT-proBNP［M（P25，P75），pg/mL］LVEDD（mm）EDV（mm）ESV（mm）FS（%）LVEF（%）XO（U/L）UA（μmol/L）对照组101.50（59.48，213.60）46.50±4.19 123.05±33.96 44.23±15.60 35.70±4.49 64.28±5.88 13.99±5.18 334.39±96.59 HFrEF 组7 053.50（2 841.25，10 868.75）a 60.95±9.13ac 234.23±81.53ac 162.433±61.75ac 14.81±2.62ac 30.51±4.94ac 36.98±9.48ac 493.25±109.79a HFmrEF 组2 708.50（1 785.00，5 341.00）a 56.10±6.87ab 196.73±57.04ab 108.98±33.06ab 21.98±1.83ab 43.95±2.41ab 32.15±8.00ab 465.06±94.70a HFpEF 组1 881.50（1 182.30，2 892.75）ab 48.25±6.41bc 134.70±46.07bc 57.88±25.43bc 30.80±4.13abc 57.73±6.30abc 33.18±9.97ab 429.27±99.69ab F/H/χ2值103.450 38.802 33.477 79.933 290.158 346.984 60.257 19.024 P 值＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

表3 血清XO、UA 水平与NT-proBNP、LVEF 的相关性Tab.3 Correlation between serum XO and UA levels and NT-probNP and LVEF

2.3 血清XO、尿酸水平对心力衰竭的影响 以明确诊断的心力衰竭为因变量，以冠心病、糖尿病、房颤病史及患者的心率、收缩压、空腹血糖、尿素氮、肌酐、eGFR、XO、尿酸值作为自变量，进行单因素logistic 回归分析，结果发现冠心病、糖尿病、房颤病史及患者的心率、空腹血糖、尿素氮、肌酐、XO、尿酸值是收缩压、eGFR 是心力衰竭的影响因素，差异有统计学意义（P＜0.05，表4）。随后将各项危险因素纳入无序多分类logistic 回归模型中，结果发现血清XO、尿酸是三组不同射血分数心力衰竭的危险因素，除此外，还发现冠心病病史是HFmrEF 组的危险因素，房颤是HFpEF 组的危险因素（P＜0.05），见表5。

表4 心力衰竭相关影响因子的单因素logistic 回归分析Tab.4 Univariate logistic regression analysis of related factors in Heart Failure

表5 血清XO、UA 水平对心力衰竭的影响Tab.5 The effect of serum XO and UA levels in heart failure

3 讨论

XO 在体内的嘌呤代谢过程中起到关键作用，当心衰加重时，XO 活性增强，其代谢产物尿酸含量进一步增加，尿酸经尿酸转运蛋白进入内皮细胞内，致使一氧化氮（NO）生成减少，损伤内皮细胞，加重慢性炎症反应和氧化应激［5］。另一方面，XO 在介导生成尿酸的同时，产生大量活性氧（ROS），ROS 增多可进一步加重氧化应激反应，降低NO 生物利用度，使血管收缩，最终导致内皮细胞功能受损［6］。XO 诱导的氧化应激可导致心肌重塑、收缩力受损和纤维化，从而促进心力衰竭的发生和进展［7-8］。本研究发现血清XO、尿酸是三组心衰患者的危险因素，XO、尿酸水平与NT-proBNP呈正相关性，与LVEF 呈负相关，这是由于随着射血分数的下降，糖酵解增加，促进嘌呤代谢增多，XO 被大量激活，产生大量尿酸。同时由于肾血流的改变，肾小球滤过率下降，减少了尿酸的排泄，因此大量XO 介导尿酸进入内皮细胞，通过炎症及氧化应激反应损伤内皮细胞，导致心室重塑，加重心衰进程，最终形成恶性循环［9-10］。

近年来的研究发现血尿酸水平是心血管全因死亡率的预测因子［11］，回顾性研究90 例射血分数降低的心力衰竭患者死亡前临床资料，发现尿酸水平逐渐上升，尤其在男性中更为明显［12］。本次实验研究发现，三组心衰患者中，HFrEF 组XO、尿酸水平明显高于另外两组，并以男性居多，与对照组相比肌酐、尿素氮水平升高，肾小球滤过率明显降低，提示在临床治疗HFrEF 患者时，缓解男性患者心衰症状的同时也应密切关注尿酸的变化，尤其是影响尿酸代谢的肾功能变化。针对射血分数保留心衰，日本的JASPER 实验详细分析了535 例连续住院HFpEF 患者的相关资料，发现以高龄、女性患者多见，常见合并症中高血压占77%，心房颤动占62%［13］，张艳梅等［14］亦发现房颤与心衰密切相关，通过导管消融治疗可提高生存质量。本研究中发现房颤病史也是HFpEF 患者不可忽视的危险因素，这是由于房颤与心衰共同诱导患者全身促炎症及氧化应激状态，尿酸及炎症介质共同损伤内皮细胞功能，致使左室舒张功能障碍，这提示对HFpEF 住院患者可能需要考虑针对房颤的特定预防和治疗策略。关于HFmrEF 这一特殊类型，由于没有专门用于评估HFmrEF 治疗效果的随机对照试验，因此只能通过寻找HFmrEF 和其他组之间重叠信息来进一步分析。RASTOGI 等［15］通过研究168 例左室射血分数在40% ～50%之间的心衰患者，确定了HFmrEF 患者的三个亚组：HFmrEF改善（先前LVEF ＜40%）；HFmrEF 恶化（先前LVEF ＞50%）；HFmrEF 保持不变（先前的LVEF 为40% ～50%）。结果发现HFmrEF 改善患者占大多数（73%），HFmrEF 恶化患者占17%，只有10%的患者为HFmrEF 不变。而且HFmrEF 队列的人口学特征有特异性，HFmrEF 改善组以冠心病居多，HFmrEF 恶化组则以高血压和舒张功能障碍为主。也就是说HFmrEF 是HFrEF 和HFpEF 之间的中间表型，但与HFpEF 相比，更似HFrEF 亚型［16］。但是对于高尿酸（HUA）对心衰的影响，医学研究者们做了大量的研究报告，目前仍未有HUA 对HFmrEF 影响的研究报告，通过已有研究指出的HUA是HFrEF 及HFpEF 患者住院或死亡的预测因子［17］，故推测HUA 也参与HFmrEF 的发生发展及预后。本研究中发现HFmrEF 组XO、尿酸水平居中，高于对照组，并以伴有冠心病病史者居多（P＜0.05），提示该组患者经降低高尿酸水平，改善肾功能等治疗后，其预后结果有待进一步研究，故可继续观察该组患者病情转归。

本次研究发现在心血管病患者中，心衰患者血尿酸水平高于无心衰的心血管病患者，XO 及尿酸水平是心力衰竭患者的危险因素之一，XO 活化后产生大量的尿酸，通过损伤内皮细胞、加重氧化应激等方式，介导心衰的进展。因此抑制黄嘌呤氧化酶活性降低尿酸水平，有望成为治疗心力衰竭的方法之一。但本研究也有一些不足之处，对照组纳入的非心力衰竭患者多以高血压病居多，导致高血压病对不同射血分数心衰的影响有待后期进一步研究，这也是笔者后期继续研究的重点之一。