心力衰竭的治疗进展

骆骏骞 邓志文 黎土娣 陈荣 曾智桓

广东药科大学附属第一医院心血管二科（广州510000）

心力衰竭（以下简称心衰）是由于心肌舒张或收缩功能障碍，心排血量不足以维持组织代谢而引起的以循环功能障碍为主的综合征。几乎所有的心血管疾病最终都会引起心力衰竭。随着人口老龄化加剧，心衰的发病率和死亡率也在逐渐增加，近几年的流行病学资料报道，我国人群心衰患病率为2% ～3%，每年新发心衰患者约50 万例［1-2］，中国年龄≥35 岁的人群中，约有1.3%或1 370 万人患有心衰［3］，当患者开始出现心衰的临床表现，提示预后差。心衰越重，死亡风险越高。因此，探索新的心衰治疗方法刻不容缓。

根据2021年3月美国心衰学会、欧洲心衰协会和日本心衰学会共同发布的《心力衰竭的通用定义和分类》，根据左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF），可将心衰分为：（1）射血分数降低的心衰（HFrEF）：LVEF ≤40%；（2）射血分数轻度降低的心衰（HFmrEF）：LVEF 41%～49%；（3）射血分数保留的心衰（HFpEF）：LVEF ≥50%；（4）新提出分型：射血分数改善的心衰（HFimpEF）：基线LVEF ≤40%，经过抗心衰治疗后，第二次复测LVEF 比基线增加≥10%且LVEF ＞40%［4-5］。根据心力衰竭发生的时间和速度，可分为慢性心力衰竭和急性心力衰竭，两者的处理原则不同，慢性心力衰竭侧重于延缓心室重构过程，需要长期、标准化的药物治疗。急性心力衰竭需要尽快缓解症状以稳定血流动力学和降低死亡风险。以下将对不同类型心衰的治疗进展展开述评。

1 HFrEF 的治疗

HFrEF 约占心力衰竭患者的50%，因此针对HFrEF 的治疗受到广泛重视。随着循证医学证据的增多，美国、欧洲和中国关于心力衰竭的诊断和治疗建议及指南也在不断更新。β 受体阻滞剂、RASS系统抑制剂和盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）多年来被称为是治疗的HFrEF“金三角”，是HFrEF治疗的基石，可显著降低心衰患者的全因死亡率、心血管死亡率、全因住院率，使心衰住院患者明显获益［6-7］。但是，尽管接受了规范化的治疗，HFrEF患者确诊后5年生存率仍不足50%［8］。近几年有许多临床实验为HFrEF 的治疗开辟了新的方向。

1.1 血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI） 沙库巴曲缬沙坦是首个血管紧张素受体和脑啡肽酶的双重抑制剂，可以抑制利钠肽、缓激肽等多种血管活性肽的降解，并可抑制RAAS 活性，具有减轻水钠潴留、减轻心脏前负荷、扩张血管、降低外周血管阻力、改善心脏重构等治疗作用［9］。

PARADIGM-HF 是迄今为止最大型的关于心衰研究的临床试验［10］，该试验是全球首个对比沙库巴曲缬沙坦和依那普利治疗HFrEF 的随机、双盲对照研究。该研究表明，沙库巴曲缬沙坦与依那普利相比，原发终点事件（心血管死亡率或心衰住院率）显著降低（P＜0.001），患者全因死亡率和心血管死亡率均降低（P＜0.001）。2016年，欧洲心脏病协会（ESC）发布的心衰指南、美国心脏病学会（ACC）、美国心脏协会（AHA）和美国心衰学会（HFSA）联合发布的心衰指南以及2018年中国心衰指南中，ARNI 均被列为替代血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）治疗HFrEF 的Ⅰ类推荐用药［11-13］。因此，建议早期、足量给药以改善患者症状及远期预后，但在使用过程中，需注意高钾血症、肾功能损害、症状性低血压及血管性水肿等不良事件的发生，对于此类患者，主张从低剂量（24/26 mg BID）开始使用，但对于无法耐受ARNI 的不良反应而采取低剂量治疗的有效性及安全性目前尚待大规模的研究试验加以明确。

1.2 钠葡萄糖共转运蛋白2（sodium glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制剂 SGLT2 抑制剂是治疗2 型糖尿病的新型口服降糖药，近年来有研究发现，SGLT-2 抑制剂除了具有降糖作用外，还可以通过减轻心脏容量负荷、改善心肌的能量代谢等作用机制治疗心衰，且疗效显著［14-15］。

DAPA-HF 是SGLT-2 抑制剂首个关于在心衰结局方面的试验，该研究表明达格列净使HFrEF患者因心力衰竭住院或心血管死亡的风险降低26%，心血管死亡风险降低18%，全因死亡风险降低17%［16］。EMPEROR-Reduced 研究也是SGLT-2抑制剂在HFrEF患者中的试验，结果显示，在现行指南推荐的心衰治疗基础上，在HFrEF 患者中，恩格列净将心血管死亡或心衰住院风险降低了25%，并将因心衰住院风险降低了30%［17］。ZANNAD等［18］对上述两个试验进行了荟萃分析，结果发现在来自两项试验的8 474 例患者当中，与安慰剂相比，SGLT-2 抑制剂组减少了13%的全因死亡和14%的心血管原因死亡。上述研究及分析证实了SGLT-2抑制剂可以降低HFrEF 患者心衰住院率，并可以减少全因死亡及心血管原因死亡风险。在2021年ESC 发布的心血管疾病预防临床指南中，心衰治疗方案首次从既往的“金三角”转变为“四驾马车”（ARNI，β受体阻滞剂，MRA，SGLT-2I）［19］。2021 ESC的心衰诊疗指南中推荐达格列净或恩格列净用于HFrEF 患者，以降低心衰住院和死亡风险（Ⅰ，A）［20］。另外，SGLT-2 抑制剂还可以降尿酸、降尿蛋白和稳定肾小球滤过率，具有明显的肾脏保护作用，而且不易导致电解质紊乱，也不增加心律失常风险，在减轻体液超负荷方面更为安全。但是，在接受SGLT-2 抑制剂治疗患者当中，生殖道感染是目前指出的发生率较高的不良事件，因此在使用该类药物时，临床医生需权衡利弊。SGLT-2 抑制剂的兴起为HFrEF 的治疗开辟了新的方向。

1.3 可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）激活剂 维利西呱是一种新型口服的可溶性鸟苷酸环化酶激活剂，通过一氧化氮（NO）-可溶性鸟苷酸环酶（sGC）-环磷酸鸟苷（cGMP）信号通路改善心肌收缩力、改善血管功能，延缓心室重构，从而治疗HFrEF［21-22］。

VICTORIA 研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照和平行分组的旨在研究维利西呱治疗HFrEF 的Ⅲ期临床试验［23］，研究的主要终点是首次因HF 住院或心血管死亡事件的复合终点。结果发现，维利西呱组的主要终点相对减少了10%，次要终点分析显示，维利西呱组因HF 住院、全因死亡或因HF 住院的复合终点均显著减少。此外，在安全性方面，维利西呱组的不良反应和严重不良反应发生率与安慰剂组相比无明显差异，但是报告了更高的贫血风险。基于该试验在HFrEF治疗上的新突破，在2021年ESC 发布的心衰诊疗指南中指出，维利西呱可考虑用于NYHAⅡ-Ⅳ级、接受标准治疗基础上仍有心衰进展的HFrEF 患者（Ⅱb，B）［24］。维利西呱给高危HF 患者带来的获益及其安全性有目共睹，有理由推测该药可能会作为“第五联”疗法用于HFrEF，然而关于用药最佳时机和滴定策略有待临床实践中进一步探索，需要更多的大型随机对照研究证明其有效性及安全性。1.4 铁剂 铁缺乏（iron deficiency，ID）是慢性心衰患者普遍存在的合并症，心衰患者合并贫血或铁缺乏，可以导致RAAS 系统的激活，从而造成心脏前负荷增加、加剧心脏重构，还可以导致心肌氧储备能力下降，使患者运动耐量进一步下降，加剧疲乏感。

FAIR-HF 研究结果发现，无论是否合并贫血，静脉补铁治疗都可以改善患者的运动耐量，缓解心衰临床症状，尤其在合并贫血的患者中，上述疗效更为明显［25］。MARTENS 等［26-30］多项前瞻性观察及队列研究表明，铁缺乏与HFrEF 患者死亡风险增加明显相关。2016 ESC 心衰诊疗指南建议在所有新出现的CHF 病例中测量铁蛋白和转铁蛋白饱和度（transferrin saturation，TSAT），并且无论是否合并贫血，对于合并铁缺乏的有心力衰竭症状的HFrEF 患者，应进行静脉补铁治疗（Ⅱa，A），静脉补铁可带来获益。2017年ACC/AHA/HFSA 联合发布的心衰管理指南里提出将静脉补铁治疗作为Ⅱb 类推荐，证据水平为BR 级［31］。2018年中国心衰指南建议，对于NYHA 心功能Ⅱ-Ⅲ级的合并铁缺乏的HFrEF 患者，静脉补充铁剂有助于改善活动耐力和生存质量（Ⅱb，B）［32］。如果当血红蛋白（Hb）＞150 g/L，则不建议补铁。对于存在急性或慢性感染的患者，则应谨慎使用静脉补铁；对于菌血症患者，应停止静脉铁剂治疗。

1.5 肌球蛋白激动剂（omecamtiv mecarbil） Omeca mtivmecarbil 是一种新型、选择性的肌球蛋白激动剂，通过选择性激活心肌肌球蛋白S1 亚基，提高ATP 转换，从而增强心肌的收缩力。与传统正性肌力药不同的是，它不依赖胞内钙离子的浓度来发挥作用，因此，可以在不影响心肌细胞内钙离子浓度或心肌耗氧量的情况下增加心肌收缩力，避免了传统正性肌力药物带来的不良反应［33］。

在GALACTIC-HF 研究［34］中发现，与安慰剂组相比，心力衰竭事件或心血管原因死亡的综合主要结果的相对风险低8%，两组间心肌缺血及心律失常的发生率无明显差异，但并未改善堪萨斯城心肌病患者生存质量表评分。不过这是有史以来增强心肌收缩力的药物第一次被证明了可以改善HFrEF 患者的LVEF 及结局，该研究是正性肌力药物在HFrEF 中的首次胜利，这将可能带领HFrEF进入一个新的时代。值得注意的是，该药不能降低心肌的耗氧量，在心率较快时有可能降低而并不是增加心脏收缩力。因此对于心率较快的患者，应谨慎使用。在未来，仍需更多的临床研究及循证医学证据去进一步验证该类药物的疗效性及安全性。

2 HFpEF 的治疗

目前HFpEF 的病理生理机制尚未十分明确，但心室异常学说仍占主导地位。临床常用的药物包括ACEI/ARB 和β 受体阻滞剂经大量临床研究证明均未使HFpEF 患者明显获益，目前仍缺乏有效的治疗手段。但是随着国内外对HFpEF 研究的不断深入，HFpEF 的治疗似乎即将迎来曙光。

2.1 SGLT2 抑制剂 2021年ESC年会上发布的EMPEROR-Preserved 研究表明，对于HFpEF，无论是否合并糖尿病，常规治疗基础上使用恩格列净有助于降低患者心血管死亡或心衰住院风险。恩格列净组发生心血管死亡或首次心力衰竭住院的复合终点事件的风险较安慰剂组降低了21%（13.8%vs.17.1%），因心力衰竭住院风险降低了27%，eGFR年下降率也更加缓慢［35］。该研究是第一次证明SGLT-2抑制剂可对HFpEF主要临床终点有益的试验。

其相关机制可能与SGLT-2 抑制剂可以改善由代谢相关因素导致的心肌重构，显著降低心外膜脂肪组织的积聚，提高心脏舒张功能有关。对于患有高脂血症、糖尿病、高血压和肥胖的患者，抗代谢紊乱治疗可以有效防治早期心室舒张功能障碍，阻止其发生发展。但是治疗HFpEF 的有效性仍需要更多的大型临床试验证实。

2.2 钙离子拮抗剂（calcium channel blockers，CCB） 最近针对TOPCAT 研究的分析表明，对于HFpEF 患者，CCB 可以降低死亡风险［36］。多因素分析显示，与未服用CCB 的患者相比，服用CCB 的患者死亡风险降低28%，心血管死亡和非心血管死亡风险分别降低25%和32%。由于引起心脏舒张功能减退的原因众多，其病理生理复杂，包括各种血管和非血管疾病，需要进一步研究揭示CCB对HFpEF 的影响。对于这些患者，尤其是高血压、冠心病和冠脉微血管疾病等血管功能障碍相关的HFpEF，可以考虑使用CCB 药物来降低其病死率，但是目前仍缺乏足够的循证医学证据证实CCB 对HFpEF 治疗的有效性。

2.3 ARNI 尽管HFpEF 的发病机制存在异质性，但这些患者往往年龄较大，高血压患病率更高，这与动脉硬化和左室肥厚（LVH）密切相关。ARNI 通过改善中心血压，从而减少后负荷并显著降低LVH，对于HFpEF的最佳药物治疗应直接解决动脉硬化和高血压问题。PARAGON-HF试验中，与缬沙坦相比，ARNI 随着时间的推移虽然没有显著降低HF 体征和症状的总体负担，但确实减少了劳力性呼吸困难（OR= 0.76，95%CI：0.63 ～0.93）［37］。虽然尚未有足够的大型实验证据说明ARNI 治疗HFpEF 的有效性，但是ARNI 可能是目前治疗HFpEF 的相对有效的药物之一。

随着临床研究的深入和技术的推进，相信在未来会有更多突破性的进展，将会有更多的能改善HFpEF 的治疗方法脱颖而出。比如目前使用达格列净治疗HFpEF 的实验DELIVER 正在进行中，笔者非常期待它的结果，相信在治疗HFpEF 方面会有更新的药物，这也是一个不断发展的主题，正接近心脏病学的一个里程碑。

3 HFmrEF 的治疗

目前尚没有单独以HFmrEF 患者为研究对象的临床研究，现有的证据来自以HFpEF 和HFrEF患者为研究对象的临床试验的亚组分析。β 受体阻滞剂、ARNI、ACEI/ARB、MRA、SGLT-2 抑制剂被证明对HFmrEF 患者有不同程度的获益［38］，前四者在2021年ESC 心衰指南中都是IIb 推荐。对于这类患者的治疗，临床上可以按照HFrEF 患者的治疗方案予以实施，尤其是LVEF 处于较低水平的患者，如无禁忌，应早期开始使用这4 种能够改善患者预后的药物，并逐步达到目标剂量或耐受剂量。

4 急性心衰治疗

在过去的几十年里，心力衰竭的药物治疗取得了断断续续的进展。按时间顺序，主要进展是有效利尿、减少后负荷、减弱神经激素对血流动力学压力和改善心脏重塑。据统计，无论LVEF如何，住院HF 患者的5年病死率都高达75%。心衰患者的生存质量受到严重影响，是心衰住院的重要决定因素，与疾病严重程度成正比。改善心衰患者的生存质量是治疗的主要考虑，为此许多临床研究和新药应运而生。此外，只有少数符合条件的患者接受了所有可有效预防死亡和住院的推荐药物，很大比例的患者从未接受过里程碑式试验中使用的目标剂量［39］。一些心衰患者的药物使用不足和剂量不足尤其严重，因此，应该提高对疾病以及指南推荐治疗的认识，尤其更加注意药物剂量的增加。

4.1 重组人松弛素-2（relaxin-2） Relaxin-2 是一种人体激素，具有利尿、排钠、扩血管等多种生理功能。其重组形式Serelaxin（重组松弛素）已在Ⅲ期试验（RELAX-AHF 2）中进行测试，短期静脉注射Serelaxin 治疗急性失代偿性心力衰竭，但结果未达到其主要终点［40］。

心脏纤维化持续存在会降低组织顺应性并加速心力衰竭的进展。最近一项研究利用两种不同的心脏纤维化小鼠模型来评估Serelaxin 的抗纤维化潜力。结果表明，Serelaxin 可能通过其抗纤维化和表观遗传基因重新激活作用对心衰患者产生长期有益作用。松弛素水平升高能使肾小球滤过率及肾血流量增加、减少RAAS 系统激活、降低血管阻力、增加心排血量，但目前支持Serelaxin 治疗急性心衰的数据尚不充分，需等待进一步临床研究结果。

4.2 辅酶Q10 近年来辅酶Q10走进人们的视野，成为心血管领域研究的一个热点。研究发现，补充辅酶Q10 可能对心力衰竭、高血压、心肌病和化疗引起的心脏毒性等疾病起到有益的治疗作用。与辅酶Q10 相关的进一步研究可能有助于在心血管疾病的预防和治疗方面取得重大进展［41-42］。

4.3 基因治疗和抗炎疗法 miRNA 正在成为重要的转录后调节因子，参与几乎所有的心脏生物过程和多种生理功能。多年来已经对许多miRNA 进行了研究，发现miRNA 在一些心脏疾病中上调或下调，例如心肌梗死、心脏肥厚、心律失常、收缩功能障碍和慢性心力衰竭。miRNA 可用于调节并参与心衰适应不良重塑的网络，具有抗心室肥厚、促进心肌细胞肥大、诱导心肌细胞死亡和抗凋亡的作用，是一种新型治疗靶点［43］。肌质网钙ATP 酶（SERCA2a）的上调，其在改善心肌收缩力和调节心肌细胞钙离子水平起着重要作用。炎症在心衰的发生发展中的作用不可忽略。有数据表明用两种肿瘤坏死因子抑制剂（依那西普和英夫利昔单抗）治疗后，患者六分钟步行距离及左心功能得到改善。然而，在随后进行的大型随机临床试验未能实现其结局。不过，这些方法也给未来的治疗理念发展提供了新的思路。

5 心脏康复治疗

对于心衰的防治策略，仍然是预防和管理。在心脏结构和功能未发生改变时，应该积极去控制常见的一些危险因素，如糖尿病、高血压、肥胖等导致左室舒张功能异常，早期去干预一些可能增加HF 发生率的因素，从而减少或阻止HF 的发生发展。

因急性失代偿性心力衰竭住院的老年患者身体虚弱率高，生存质量差，恢复延迟，频繁再住院。一项多中心、随机、对照试验，为这些患者开发了康复计划，证明了无论LVEF 如何，在HF 患者住院期间和住院后早期开始进行渐进式康复的安全性和有效性，且患者身体功能的改善比常规护理更大［44］。运动训练的心脏康复（ET-CR）能够诱导收缩压的降低和射血分数的增加，还能够诱导Sirt1 活性，β 羟基丁酸和抗氧化能力增加。此外，它与NAD 和NAD/NADH 比例水平的升高以及Ox-LDL 的降低有关。这一研究从生理代谢的角度表明ET-CR 的作用可能是改善HFpEF 管理的重要步骤。

心脏再同步化治疗（CRT）可显著改善心力衰竭患者的心脏功能，但对外周骨骼肌影响不大，适当和个性化的心脏康复可显著改善运动持续时间、峰值摄氧量、心脏功能和外周骨骼肌功能。一项MATA 分析纳入4 项随机对照研究，显示心脏康复可以提高CRT 心力衰竭患者的运动能力和心脏功能，但仍需要未来的研究来评估这些有益影响是否可能转化为患者长期临床结局的改善［45］。影响心脏康复结果的因素多种多样，例如患者教育、运动训练类型、药物和社会心理支持等。心脏康复是慢性心力衰竭患者广泛接受的治疗方法，应被视为一种全面的管理策略。

6 小结与展望

心衰包含多种类型，其病因可以有多种，并且其病理生理机制复杂，无论是传统药物还是新型药物，抑或是新型的非药物治疗方法，都旨在改善患者的症状，提高患者的存活率及生存质量。因此，心衰治疗应注重多学科、多方位、多维度的管理，所有方式都以降低HF 住院及死亡的风险为首要目的。对于心衰患者，临床上也要注意个体化治疗，应结合患者的实际病情，个体化选择治疗药物，力争获益最大化。未来，仍需要更多、更大规模、更高质量的临床试验去探索各种药物的有效性及安全性。